MTHFR基因多態(tài)性與南通地區(qū)漢族肝癌TACE療效和預(yù)后的關(guān)聯(lián)

陸小華 朱小慶 袁洪新 儲(chǔ)玉山

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科，江蘇 南通 226001)

在我國(guó)，肝癌發(fā)病率約 33.5萬(wàn)人/年，死亡率約 30.2萬(wàn)人/年，其死亡率在所有腫瘤中高居第3位，僅次于肺癌和胃癌。目前臨床上主要采用經(jīng)動(dòng)脈插管化學(xué)治療栓塞術(shù)(TACE)治療肝癌，TACE手術(shù)治療方法可延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。大量研究發(fā)現(xiàn)〔1～3〕，某些編碼基因中單核苷酸多態(tài)性與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。精確鑒定個(gè)體基因組中存在的基因多態(tài)性，將有利于評(píng)估不同基因型腫瘤患者療效及預(yù)后，同時(shí)可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是同型半胱氨酸在人體內(nèi)代謝途徑中最關(guān)鍵的酶，當(dāng)MTHFR基因位點(diǎn)突變時(shí)，可引起 MTHFR 缺乏或活性降低，從而直接導(dǎo)致同型半胱氨酸在體內(nèi)大量蓄積，最終對(duì)腫瘤疾病的治療效果產(chǎn)生一定的影響〔4～6〕。MTHFR基因 677 位點(diǎn)常發(fā)生突變，其不同基因型有野生型(C/C)、雜合突變型(C/T)和純合突變型(T/T)。有研究表明〔7～9〕，MTHFR基因多態(tài)性與結(jié)腸癌、肺癌等多種腫瘤疾病的療效和預(yù)后有關(guān)，但MTHFR基因多態(tài)性與肝癌患者的療效和預(yù)后關(guān)聯(lián)性報(bào)道極少。本文就 MTHFR基因 677 位點(diǎn)基因多態(tài)性與南通地區(qū)漢族人群肝癌 TACE 治療療效及預(yù)后進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究。

1 材料與方法

1.1試驗(yàn)材料 選擇2012年6月至2013年12月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科住院的150 例南通地區(qū)漢族肝癌患者，其中男100例，女50例；年齡22～80 歲，平均年齡(54.61±0.65)歲；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)130例，B級(jí)20例；乙型肝炎病毒感染120例，無(wú)30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肝癌患者；②使用TACE治療；排除標(biāo)準(zhǔn)：①非南通地區(qū)籍貫患者；②伴有其他惡性腫瘤者；③肝功能失代償者。

1.2治療方法

1.2.1TACE 方法 患者均行 TACE 治療。具體操作步驟如下：常規(guī)消毒、利多卡因誘導(dǎo)麻醉，置入導(dǎo)管，行碘佛醇造影，灌注氟尿嘧啶0.75～1.00 g、奧沙利鉑100～150 mg、表柔比星30～40 mg、予表柔比星10 mg、采用5～25 ml碘化油混制乳劑進(jìn)行栓塞。

1.2.2療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)體瘤療效評(píng)定：完全緩解(CR)：病灶均完全消失。部分緩解(PR)：病灶最大直徑與最大垂直橫徑乘積之和減少 50 %以上。疾病穩(wěn)定(SD)：病灶最大直徑與最大垂直橫徑乘積之和減少不足50%或增加不足25%。疾病進(jìn)展(PD)：病灶最大直徑與最大垂直橫徑乘積之和增加25%以上，或有新病灶出現(xiàn)。將CR、PR、SD視為治療有效，PD為疾病進(jìn)展。

1.2.3基因檢測(cè)方法 提取患者基因組 DNA。引 物 序 列：MTHFR基因677位點(diǎn)正向5'-GTAACTGGGTGGGACCTAGA-3'；反 向 5'-TGTCTGACCCGG-GTCTTTATA-3'。共檢測(cè)出3種基因型：野生型C/C型，含有175 bp片段；純合子突變?yōu)門/T型，含有198 bp片段；雜合子突變?yōu)镃/T型，含有175 bp和198 bp。

1.2.4隨訪方法 患者TACE 治療3年后隨訪患者生存情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1TACE臨床治療效果及3年隨訪結(jié)果 TACE 臨床療效：CR 16例，PR 42例，SD 65例，PD 27例，治療有效率為82.00%(123/150)，疾病進(jìn)展率為18.00%(27/150)。3 年后隨訪發(fā)現(xiàn) 68例生存患者，3年生存率為 45.33%。

2.2MTHFR不同基因型 TACE 療效比較 攜帶 MTHFR 基因677位點(diǎn)C/C基因型95例，攜帶 MTHFR 基因677位點(diǎn)C/T+ T/T基因型55 例；攜帶 MTHFR 基因677位點(diǎn)C/C野生基因型患者TACE治療有效率顯著高于攜帶MTHFR基因677位點(diǎn)C/T+T/T突變基因型患者(89.47% vs 69.09%，P<0.05)。Logistic 回歸分析，患者性別、年齡、Child-Pugh 分級(jí)、有無(wú)乙型肝炎病毒感染、飲酒史、吸煙史與療效無(wú)關(guān)，僅MTHFR基因677位點(diǎn)基因型與療效有關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 TACE 療效多因素分析

2.3MTHFR不同基因型 TACE 治療3年生存率比較 攜帶 MTHFR 基因677位點(diǎn)C/C野生基因型患者TACE 治療3年生存率顯著高于攜帶 MTHFR 基因677位點(diǎn)C/T+T/T突變基因型患者(47.37%>27.27%，P<0.05)。Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，患者性別、年齡、Child-Pugh 分級(jí)、有無(wú)乙型肝炎病毒感染、飲酒史、吸煙史與預(yù)后無(wú)關(guān)，僅MTHFR基因677位點(diǎn)基因型與預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 TACE 預(yù)后多因素分析

3 討 論

目前，在臨床上TACE已成為治療肝癌的主要手術(shù)方法，但確有部分肝癌患者TACE療效并不理想。哪類患者 TACE 療效好，已成為介入學(xué)者研究的重要方向。

編碼基因中單核苷酸多態(tài)性與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)基因多態(tài)性的研究，將有利于評(píng)估不同基因型腫瘤患者療效及預(yù)后，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療。既往有相關(guān)研究證實(shí)〔10〕，MTHFR基因677位點(diǎn)基因多態(tài)性與結(jié)腸癌療效及預(yù)后相關(guān)，MTHFR基因677位點(diǎn)突變患者與MTHFR基因677位點(diǎn)野生型患者相比，TACE 治療效果降低，總體生存率較低。有學(xué)者在非小細(xì)胞性肺癌研究中發(fā)現(xiàn)〔11〕，MTHFR基因677位點(diǎn)的C/T 和T/T突變基因型可作為預(yù)測(cè)患者生存不良的標(biāo)志。但MTHFR基因多態(tài)性與肝癌患者的療效和預(yù)后關(guān)聯(lián)性報(bào)道極少。MTHFR 基因677位點(diǎn)多態(tài)性與南通地區(qū)漢族肝癌患者 TACE 療效及預(yù)后相關(guān)，攜帶MTHFR 基因677位點(diǎn) C/C野生基因型患者 TACE 療效及預(yù)后優(yōu)于MTHFR 基因677位點(diǎn)T/T+C/T突變基因型。但由于時(shí)間和經(jīng)費(fèi)等問(wèn)題，本研究的不足之處在于研究的樣本量較少，今后研究中，應(yīng)擴(kuò)大樣本量，同時(shí)開(kāi)展多個(gè)基因、多位點(diǎn)研究，進(jìn)一步探索多種基因多態(tài)性與肝癌患者TACE療效和預(yù)后的關(guān)聯(lián)性，從而臨床肝癌患者TACE個(gè)體化治療策略提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。