洛鉑腹腔化療聯(lián)合紫杉醇對老年中晚期卵巢癌患者免疫功能及生存的影響

劉雅坤 馬靜 王影 康山

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦科，河北 石家莊 050011)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率僅次于宮頸癌，是婦科死亡率較高的惡性腫瘤，其5年內(nèi)生存率僅為30%左右〔1〕。卵巢癌發(fā)病早期較為隱匿，無顯著臨床癥狀，致使大部分患者就診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期，出現(xiàn)腫瘤浸潤及病灶轉(zhuǎn)移，已錯(cuò)失最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)，因此手術(shù)聯(lián)合輔助化療成為目前臨床治療中晚期卵巢癌的主要方法〔2〕。紫杉醇聯(lián)合第二代鉑類藥物是目前治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，雖取得良好治療效果，但易損傷機(jī)體免疫功能，降低機(jī)體對藥物的耐受性，尤其以老年患者最為嚴(yán)重，影響化療效果，導(dǎo)致諸多患者復(fù)發(fā)，并最終死于腹腔擴(kuò)散〔3〕。因此，臨床積極提高中晚期卵巢癌患者化療期間免疫功能，對降低復(fù)發(fā)率、延長生命周期尤為重要。研究證實(shí)，CD3+、CD4+及CD8+均是具有代表性的免疫功能指標(biāo)〔4〕。腹腔內(nèi)化療能夠使藥物與腹膜及臟器直接接觸，增加局部藥物濃度，使其在腹腔內(nèi)緩慢代謝，降低藥物毒副作用，利于保證藥物療效同時(shí)，減少對機(jī)體的損傷〔5〕。目前，臨床中針對腹腔化療藥物的使用尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多考慮藥物的脂溶性、摩爾重量及電荷性等因素，故臨床治療應(yīng)選擇大分子、脂溶性強(qiáng)的藥物。洛鉑是第三代鉑類化療藥物，具有毒副作用輕、抗癌活性強(qiáng)、脂溶性強(qiáng)等特點(diǎn)，故常用于臨床惡性腫瘤疾病治療〔6,7〕。但臨床中針對洛鉑腹腔化療聯(lián)合紫杉醇應(yīng)用于老年中晚期卵巢癌患者相關(guān)研究較少，本研究擬分析洛鉑腹腔化療聯(lián)合紫杉醇對老年中晚期卵巢癌患者免疫功能及生存的影響。

1 資料與方法

1.1納入對象 回顧性分析2015年1月至2018年6月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的中晚期卵巢癌患者108例臨床資料。納入條件：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性上皮性中晚期者卵巢癌者；②均為首次接受化療者；③無明顯化療禁忌證者；④臨床資料完整者。排除條件：①伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；②預(yù)計(jì)生存周期<6個(gè)月者；③合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；④合并腹腔粘連及伴有全腹放療史者；⑤本研究所用藥物藥敏試驗(yàn)過敏者。

1.2分組方法 將紫杉醇+洛鉑靜脈化療患者61例納入對照組，紫杉醇靜脈化療+洛鉑腹腔化療患者47例納入觀察組。對照組年齡60～78歲，平均(68.64±8.46)歲；病理類型：漿液性乳頭狀腺癌42例，黏液性乳頭狀腺癌12例，子宮內(nèi)膜樣腺癌4例，透明細(xì)胞癌2例，未分化癌1例；國際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)分期：ⅡB期8例，ⅢA期14例，ⅢB期10例，ⅢC期21例，Ⅳ期8例。觀察組年齡60～79歲，平均(69.02±8.49)歲；漿液性乳頭狀腺癌34例，黏液性乳頭狀腺癌7例，子宮內(nèi)膜樣腺癌3例，透明細(xì)胞癌2例，未分化癌1例；FIGO分期ⅡB期3例，ⅢA期12例，ⅢB期10例，ⅢC期17例，Ⅳ期5例；兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3治療方法 兩組均接受卵巢癌減滅術(shù)或根治術(shù)治療，并于化療前接受常規(guī)防過敏反應(yīng)及預(yù)防惡心嘔吐類藥物治療。

1.3.1對照組 將175 mg/m2紫杉醇(揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20178012，規(guī)格：5 ml∶30 mg)溶于生理鹽水500 ml中進(jìn)行靜脈滴注3 h；將30 mg/m2洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080359，劑量：10 mg)注入濃度為5%葡萄糖溶液500 ml中，靜脈滴注2 h，3 w為1個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。

1.3.2觀察組 給予175 mg/m2紫杉醇溶溶于生理鹽水500 ml中進(jìn)行靜脈滴注3 h，在靜脈化療1 h后實(shí)施腹腔化療，腹腔穿刺成功后滴入含有30 mg/m2洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080359，劑量：10 mg)濃度為0.9%氯化鈉溶液500 ml，實(shí)施腹腔灌注，3 w為1個(gè)療程，僅第1個(gè)療程應(yīng)用洛鉑進(jìn)行腹腔化療，于第2個(gè)療程改為洛鉑靜脈化療，用法用量同對照組，共治療6個(gè)療程。兩組治療后均進(jìn)行為期3年的跟蹤隨訪。

1.4療效評價(jià) 參照實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)〔8〕，完全緩解：病灶消失，維持時(shí)間≥4 w；部分緩解：可測量病灶體積縮小在50%及以上；穩(wěn)定：可測量病灶體積縮小在50%以下，病灶增大在25%以下；進(jìn)展：可測量病變體積增加在25%及以上或出現(xiàn)新病灶。有效=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定，緩解=完全緩解+部分緩解。

1.5觀察指標(biāo) (1)免疫功能：抽取患者治療前后外周血3 ml，采用流式細(xì)胞儀(美國 BD 生物科技公司)，使用全自動(dòng)化生化分析儀，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平，并計(jì)算CD4+/CD8+值。(2)腫瘤標(biāo)志物：分別抽取患者治療前及治療后清晨空腹靜脈血3 ml，離心處理后，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清CA125及人附睪蛋白(HE)4水平。正常參考范圍：CA125<35 U/ml，HE4<150 pmol/L。(3)3年內(nèi)總生存率及3年無進(jìn)展生存時(shí)間。(4)毒副反應(yīng)：包括惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、腹痛腹瀉、肝損傷程度等。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Kaplan-meier檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組緩解率明顯高于對照組(χ2=4.354，P=0.037)。兩組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.682,P=0.252)，見表1。

表1 兩組治療近期療效對比〔n(%)〕

2.2兩組治療前后免疫功能比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)對比

2.3兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，兩組CA125、HE4比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組CA125、HE4均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對比

2.4兩組3年內(nèi)生存率比較 對照組治療后3年內(nèi)生存率為72.13%(44/61)，觀察組為80.85%(38/47)，對照組略低于觀察組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.104，P=0.293)。

2.5兩組3年無進(jìn)展生存期比較 對照組無進(jìn)展生存時(shí)間為(14.334±0.793)個(gè)月，觀察組為(18.517±1.417)個(gè)月，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=19.454，P=0.000)。見圖1。

圖1 兩組3年無進(jìn)展生存時(shí)間

2.6兩組毒副作用比較 兩組脫發(fā)、腹痛腹瀉、肝損傷程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對照組惡心嘔吐、白細(xì)胞減少發(fā)生率高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)情況對比〔n(%)〕

3 討 論

腹腔內(nèi)化療作為近年來惡性腫瘤綜合治療的一部分，臨床應(yīng)用越加廣泛，局部化療可使藥物直接與臟器及腹膜接觸，增加局部藥物濃度，可長時(shí)間發(fā)揮藥效，且腹腔內(nèi)代謝緩慢，可在一定程度上降低毒副作用，繼而利于臨床化療〔8〕。腹腔化療常用藥物為鉑類藥物，包括順鉑和奧沙利鉑等，其主要通過與癌細(xì)胞DNA結(jié)合，發(fā)揮抗癌作用，其中順鉑是抗癌一線藥物，抗癌活性強(qiáng)，但藥物毒性較強(qiáng)，易使患者發(fā)生不良反應(yīng)，奧沙利鉑抗瘤活性強(qiáng)，與順鉑相比藥物毒副作用較輕，但其存在神經(jīng)末梢毒性作用，因此上述兩藥因存在不足，導(dǎo)致其無法在腹腔灌注化療中得到廣泛應(yīng)用〔9，10〕。而洛鉑第三代鉑類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的穩(wěn)定配基以環(huán)丁烷為基礎(chǔ)，在離去基團(tuán)后則為酸，故洛鉑與其他鉑類藥物相比，與癌細(xì)胞DNA結(jié)合活性更強(qiáng)，且結(jié)合更加牢固，毒副作用小，且洛鉑屬于一種大分子物質(zhì)，具有較好溶解度，因此成為腹腔化療的一種優(yōu)勢藥物〔11，12〕。

紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療是治療中晚期卵巢癌的常用輔助方案。紫杉醇是臨床一線抗腫瘤藥物，通過阻斷腫瘤細(xì)胞G2/M期，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，阻斷腫瘤細(xì)胞復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞因無法繼續(xù)有絲分裂而發(fā)生裂解死亡，起到抑制癌細(xì)胞增殖分化的作用〔13〕。本研究結(jié)果表明，腹腔化療聯(lián)合紫杉醇在緩解中晚期卵巢癌患者病情、一定程度上提高生存率的同時(shí)，可降低藥物毒副作用。分析其原因?yàn)槁邈K腹腔化療聯(lián)合紫杉醇靜脈化療治療，兩者相互作用，增強(qiáng)抗腫瘤作用，而腹腔給藥，使局部藥物濃度增加，進(jìn)一步增加抗腫瘤作用，利于更好地緩解患者病情，繼而利于提高患者生存期。此外，洛鉑具有較強(qiáng)水溶性，穩(wěn)定性較佳，在進(jìn)入人體48 h內(nèi)可由腎臟排出，因此毒副作用相對較小，且靜脈給藥輸注全身，易增加全身毒副作用，而腹腔局部給藥可降低全身性毒副作用風(fēng)險(xiǎn)，利于減低毒副反應(yīng)發(fā)生率。

卵巢癌患者機(jī)體免疫功能低下，主要因腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制及長期藥物治療對免疫細(xì)胞存在殺傷力相關(guān)，而人體外周血CD3+、CD4+、CD8+具有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能的重要作用，當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)受到抑制和損傷后，CD3+、CD4+降低，CD8+升高，使免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂，降低機(jī)體抵抗力，影響正常抗腫瘤治療〔14，15〕。CA125是臨床評價(jià)卵巢癌的重要標(biāo)志物，在腫瘤病情評估中扮演重要角色〔16〕。HE4是新發(fā)現(xiàn)的一種評價(jià)卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，其在常人及良性卵巢腫瘤中含量較低，在卵巢癌中含量較高，因此臨床中將HE4用于卵巢癌的早期診斷中〔17〕。本研究結(jié)果說明洛鉑腹腔化療聯(lián)合紫杉醇可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，降低血清腫瘤標(biāo)志物分泌，繼而減少腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的殺傷力，利于增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能。分析其原因在于紫杉醇與洛鉑均為抗腫瘤類藥物，兩者聯(lián)用，增強(qiáng)抗腫瘤效果，抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化，減少對免疫細(xì)胞殺傷力及對免疫系統(tǒng)的抑制；此外，腹腔灌注化療與洛鉑靜脈化療相比，局部藥物濃度更高，發(fā)揮長期抗癌作用更強(qiáng)、更持久，故更利于降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，促進(jìn)免疫功能的改善〔18〕。本研究尚存在局限性，納入研究樣本量較少，且為回顧性分析，相關(guān)研究數(shù)據(jù)可能與當(dāng)下存在一定差異，在一定程度上影響研究數(shù)據(jù)結(jié)果的真實(shí)性，日后仍需增加研究樣本量，進(jìn)行前瞻性深入分析。

綜上，老年中晚期卵巢癌患者給予洛鉑腹腔化療聯(lián)合紫杉醇可有效降低血清腫瘤因子表達(dá)，緩解病情，減少對機(jī)體免疫功能的損傷，一定程度上提升生存率，且毒副作用輕。