某兒童醫院PIVAS細胞毒性藥物調配及輸注質量控制

邢慧資，李婉迪，韓莉莉，馬姝麗

(鄭州大學附屬兒童醫院·河南省兒童醫院·鄭州兒童醫院，鄭州 450053)

隨著社會節奏的加快和人類生活環境的惡化，我國兒童的惡性腫瘤患病率呈逐年上升趨勢，已經嚴重危害兒童的健康，成為威脅兒童生命安全最主要的疾病之一[1]。細胞毒性藥物是治療惡性腫瘤的藥物，成品輸液的質量與其治療患兒的臨床療效和不良反應發生率等密切相關。兒童作為一類特殊人群，身體的各個組織器官和生理功能發育尚不成熟，肝腎功能較弱，使得藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄受到影響，導致兒童對藥物的耐受性差，敏感性較強，易發生不良反應，用藥要求更加準確[2]。因此，對細胞毒性藥物調配進行嚴格的全程質控顯得尤其重要。

本院靜脈藥物配置中心(pharmacy intravenous admixture service，PIVAS)成立于2014年，承擔著全院細胞毒性藥物的靜脈調配工作，目前配置品種約20種，平均每天配置細胞毒性藥物約30袋。由于細胞毒性藥物具有特殊性，其穩定性易被多種因素影響，在調配和使用過程中，可能會導致藥物有效成分含量降低、不良反應增加等，進而影響治療效果[3-4]。本文結合本院PIVAS操作流程，從調配前、調配環節以及調配后指導臨床應用三個方面介紹本院細胞毒性藥物靜脈調配的質量控制管理經驗，為PIVAS細胞毒性藥物的集中調配、臨床合理用藥提供參考。

1 調配前質量控制

1.1 調配藥物的儲存管理

細胞毒性藥物作為一種特殊藥物，對人體具有較大的危害性，因此需進行嚴格的管理。本院PIVAS細胞毒性藥物實施專人專柜集中管理，嚴格遵守藥品說明書，根據不同藥物的理化性質進行分類儲存管理，杜絕因藥品儲存條件管理不善造成藥效降低的現象，并安排專人進行每日盤點，定期查看有效期，有效保證藥物的質量。本院PIVAS細胞毒性藥物儲存管理分類及品種見表1。

表1 本院PIVAS細胞毒性藥物儲存管理分類及品種

同時，細胞毒性藥物中存在一些相似藥品，本院PIVAS對藥品名稱相似的藥品(如多柔比星、表柔比星、吡柔比星)、成分相同而規格不同的相同藥品(如甲氨蝶呤50 mg和1 g)、外觀相似的藥品(如多柔比星和柔紅霉素)分開擺放在不同的區域，并在對應的貨架貼上“看似、聽似”的警示標識，有效防止相似藥品的混淆排錯，保證藥物配置的安全。

1.2 醫囑審核

醫囑審核作為PIVAS工作流程的第一環節，是開展細胞毒性藥物集中調配的重點和難點，對控制成品輸液的質量極其重要。本院將HIS系統嵌入PIVAS工作站中，HIS系統對不合理醫囑進行前置審核，通過系統前置審核與人工審核相結合的模式對醫囑信息進行嚴格審核；依據處方點評標準，拒絕調配不規范的醫囑，保證PIVAS調配醫囑的合理性。本院PIVAS細胞毒性藥物調配前審核內容主要包括：溶媒的種類、溶媒的用量、給藥濃度以及一些注意事項等。

1.2.1給藥溶媒選擇

在醫囑審核工作中，溶媒選用不合理是常見的現象。部分細胞毒性藥物因受自身理化性質(pH、溶解度等)的影響，需嚴格選擇溶媒種類，該類藥物與不合適溶媒配伍后，可能會發生鹽析作用、產生沉淀，影響藥物的穩定性，進而減弱臨床療效、增加不良反應等，選擇合適的溶媒可以使成品輸液更加穩定，降低藥物不良反應發生率[5]。目前常用的溶媒分類主要包括0.9%氯化鈉注射液(NS)、5%葡萄糖注射液(GS)、葡萄糖氯化鈉注射液(GNS)等，結合藥品說明書和相關文獻[4,6-9]，總結本院PIVAS常見細胞毒性藥物的溶媒選擇、不當溶媒并分析原因，見表2。

表2 部分細胞毒性藥物的溶媒選擇及原因

1.2.2溶媒量及給藥濃度、給藥劑量

在醫囑審核過程中，藥師應特別注意對溶媒量、給藥濃度及給藥劑量有明確規定的細胞毒性藥物，合適的溶媒用量、給藥濃度及劑量對保證治療效果和減少不良反應有著重要的影響。若溶媒量過小，導致藥物濃度過高，會增加對血管的刺激性，甚至藥物可能溶解不充分，增加不良反應發生率；若溶媒量過大，則藥物濃度過低，可能無法達到有效治療血藥濃度，同時使滴注時間延長，藥物穩定性降低，臨床療效難以保證[7-8]。同理，若給藥劑量過高，則容易導致藥物蓄積中毒現象；過低則達不到有效血藥濃度，無法保證治療效果。本院PIVAS對溶媒用量、給藥濃度及給藥劑量有明確限制的細胞毒性藥物與要求見表3。

表3 部分細胞毒性藥物溶媒量、給藥濃度及劑量的要求

1.2.3臨時醫囑審核

因本院醫師大多以臨時醫囑的形式開具細胞毒性藥物，開具醫囑的時間不固定，故審方藥師在規定時間內應密切關注是否有醫囑，即開即提取，避免配置的延誤，影響病區用藥。同時，開具的醫囑有不同的批次，因細胞毒性藥物多為現配現用，藥師審核時應看清批次，避免后續批次提前配置等問題。

2 調配環節質量控制

2.1 調配間及生物安全柜

潔凈無菌的調配環境是保證藥品配置質量的前提，本院PIVAS采用獨立全排風系統生物安全柜，柜內空氣可達到標準潔凈級別(百級)，同時在柜內形成相對負壓的環境，有效地將藥物微?？刂圃诎踩秶鷥取IVAS調配人員每天工作前30 min開啟調配間凈化風機、生物安全柜風機及紫外線燈，同時每周對生物安全柜進行沉降菌檢測，并定期對配置間所用設備進行檢測、維護并記錄，以保證配置環境的潔凈以及設備的正常運轉。

2.2 調配人員

細胞毒性藥物由經過培訓的專業人員遵照標準規范配置能有效提升輸液質量。本院PIVAS定期對細胞毒性藥物配置人員進行調配標準操作規程、溢出處理應急預案、個人安全防護及各細胞毒性藥物的說明書等業務培訓，并進行季度考核，保證配置人員熟練掌握各藥物的用法用量、配伍禁忌等，及時發現錯誤醫囑，保證藥物的配置質量。同時要求調配人員能夠保證個人衛生，進入調配間時按標準流程更換拖鞋，穿連體防護衣，佩戴一次性防護帽、雙層口罩、雙層手套，加強安全防護。

2.3 混合調配方式

細胞毒性藥物混合調配時必須嚴格遵守無菌技術及標準操作規程，加強環節管理。本院PIVAS混合調配方式及注意事項主要包括以下幾點：(1)所有調配藥物的工作均應在生物安全柜中執行。(2)調配前應使用75%乙醇溶液和紗布對生物安全柜四壁和臺面進行擦拭。(3)調配前備齊所需物品(注射器、針頭、溶媒)，減少物品頻繁出入影響生物安全柜內氣流。(4)藥物溶解時，對不同的藥物應采用不同的溶解方式：① 對無負壓的粉針劑，調配人員應抽取適量溶媒，將針頭刺入西林瓶內，并將溶媒小心緩慢注入瓶中，切勿用力推注，避免瓶內壓力過大致使藥液溢出。② 對有負壓的粉針劑，調配人員抽取適量溶媒并將針頭刺入藥瓶內后，瓶內的負壓可自行將溶媒吸入溶解，但需要控制好抽取的溶媒量[10]。對于安瓿瓶內的藥液，抽取時需將針尖斜面朝下，才能將藥液抽取完全。(5)當加藥量較大時，盡量選用規格較大的注射器和合適的側孔針頭，避免因加藥次數過多導致輸液袋內產生膠塞。(6)藥液全部加入后，應將藥液袋內的空氣排盡，避免因袋內壓力過大導致藥液滲漏。

2.4 成品輸液的檢查

對配置的細胞毒性藥物成品輸液，核對人員應檢查調配人員有無簽章；液體有無沉淀、渾濁、變色、異物等；對輸液袋進行擠壓觀察是否存在漏液現象，尤其是加藥處，核對合格后進行簽章，標注配液時間，然后用高危藥品專用避光塑料袋包裝出倉。

3 調配后臨床指導應用

3.1 成品輸液穩定性

由于細胞毒性藥物自身理化性質較為特殊，且毒副作用大，其成品輸液的保存及輸注顯得尤為重要。這類藥物溶解后穩定性較差，原則上應現配現用，其穩定性除受自身理化性質影響外，還受到儲存環境如溫度、光線的影響，因此成品輸液即使不能現配現用，也應置于適宜環境中保存(如低溫冷藏、避光等)，以避免療效減弱或不良反應發生率增加[11-12]。同時，大多數細胞毒性藥物對滴注時間都有一定要求，選擇合適的輸注時間可提高患兒耐受性、減少不良反應、有效確保臨床治療質量。本院PIVAS常用細胞毒性藥物配置后成品輸液的保存和輸注要求詳見表4。

表4 部分細胞毒性藥物成品輸液的保存和輸注要求

3.2 輸注裝置

目前國內常規用于靜脈滴注的輸液器為聚氯乙烯(PVC)材質，研究表明，有些藥物不能使用PVC材質類輸液器，如紫杉醇，PVC類輸液器中因含有鄰苯二甲酸二酯(DEHP)，紫杉醇制備過程中所用到的表面活性劑和乙醇易導致DEHP釋放進入藥液中，造成藥液渾濁進而誘發嚴重的不良反應[13]。同時也有文獻表明鉑類細胞毒性藥物與鋁制品易發生化學反應，產生黑色沉淀和氣體，致使藥物療效降低等，因此在輸注鉑類藥物時應避免使用鋁制針頭[14]。

3.3 聯合用藥輸注順序

在臨床治療中，細胞毒性藥物常聯合應用，其聯合用藥的輸注順序主要遵循以下原則：藥物相互作用原則、細胞動力學原則、刺激性原則[15]。合理的聯合用藥順序可表現出協同效應，增強藥物治療效果；不合理的順序則會表現為拮抗效應，導致療效減弱或毒副作用增大，甚至產生嚴重后果[13]。本院常用的細胞毒性藥物聯合給藥順序及原因見表5。

表5 部分細胞毒性藥物聯合給藥順序及原因

4 質量控制效果

本院PIVAS對工作過程中所出現的內差和外差進行登記，并每月定期召開質控會，針對出現的差錯進行匯總討論，并對質量控制實施過程中出現的問題提出進一步的整改措施。經實施質量控制5個月后，不合理醫囑(溶媒選擇不當、溶媒用量及給藥濃度不合理等)經與臨床醫師溝通，發生率降低趨勢明顯，由2019年8月的1.52%下降至12月的0.49%；成品輸液質量問題(液體有異物、有沉淀、發生漏液等)由8月的0.81%下降至12月的0.20%；臨床咨詢電話(成品的保存、輸注注意事項等)也逐月下降，由8月的1.42%下降至12月的0.59%，有效地保證了細胞毒性藥物成品輸液質量，促進了臨床合理安全用藥。本院PIVAS 2019年8月～12月細胞毒性藥物質量控制情況見表6。

表6 本院PIVAS細胞毒性藥物質量控制情況

5 討論

PIVAS細胞毒性藥物調配是臨床惡性腫瘤治療的一項重要工作，也是保障醫療質量和安全的關鍵崗位。細胞毒性藥物的調配流程包括多個環節，任何一個環節出現差錯即可直接導致毒副作用增加、藥物療效降低等。本院PIVAS根據細胞毒性藥物靜脈調配標準操作規程，從調配前質量控制、調配環節質量控制、調配后臨床指導應用三個方面對細胞毒性藥物調配進行全面質控管理，有效地控制了細胞毒性藥物成品輸液的質量，保證了本院靜脈用細胞毒藥物使用的合理性和安全性。但在細胞毒性藥物質量控制實施過程中，發現本院PIVAS仍存在一些問題有待進一步解決：① 有些細胞毒性藥物較難溶解，其最佳溶媒量有待進一步探討。② 用于調配細胞毒性藥物的生物安全柜每周進行一次沉降菌監測，缺乏動態實時監測。③ 成品輸液的配送過程及送達時間未進行質量控制。在未來的工作中，本院PIVAS將繼續優化質控指標，完善質控流程，為廣大患兒用藥安全提供強有力的保障。