丁苯酞序貫治療對煙霧病合并腦梗死患者腦灌注量及側支循環的影響

劉 丹，王桂賢

(駐馬店市中心醫院，駐馬店 463000)

煙霧病(moyamoya disease，MMD)又稱顱底異常血管網癥，是一種病因不明的慢性腦血管閉塞性疾病。近年來隨著醫學影像技術的不斷成熟，診斷率逐年增高，煙霧病及煙霧綜合征患者在臨床上較常見，成為臨床上急性腦血管意外的病因之一。內科藥物治療效果差。本研究考察我院收集的煙霧病合并腦梗死患者在應用丁苯酞序貫治療后腦灌注成像及側支代償改變情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年8月～2019年5月我院收治的216例煙霧病合并腦梗死患者，男性105例，女性111例；年齡26～69歲，平均年齡(49.1±2.7)歲。隨機分為研究組100例，對照組116例。

納入標準：煙霧病均采用數字減影腦血管造影(DSA)檢查或者腦動脈CT血管造影-最大密度投影(CTA-MIP)檢查進行影像學確診(見圖1)；腦梗死均符合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》的診斷標準[1]，且均經頭顱MRI或CT證實有腦梗死病灶；入組患者均知情同意。

A1～D1分別為治療前CBF、CBV、MTT、TTP；A2～D2分別為治療3個月時CBF、CBV、MTT、TTP；A3～B3分別為治療前和治療后的CTA-MIP成像(B3可見有新生的側支代償血管)圖1 煙霧病影像學確診資料

排除標準：存在嚴重肝、腎、肺部疾病者或血液系統疾病影響藥物治療者；正在應用與本研究中藥物有相互作用藥物者；對丁苯酞注射液或丁苯酞軟膠囊過敏者；研究過程中入組患者因各種原因要求退出者。

1.2 研究方法

對照組僅采用單純抗栓、擴容等對癥治療。阿司匹林腸溶片(均為拜阿司匹林，德國拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078，規格：100 mg/片)首次服用300 mg/d，隨后100 mg/d。阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20120050，規格：20 mg)40 mg/d，每月復查肝腎功能；若發現丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶超過參考值2倍以上時，劑量減為20 mg/d；加用改善腦代謝藥物及適當擴容。根據《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010》控制相關危險因素。

研究組給予丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299，規格：0.2 g∶100 ml)治療，0.4 g/d，分2次靜脈滴注，每100 ml的滴注時間>50 min，兩瓶給藥間隔時間為6 h，共治療2周。2周后在對照組基礎上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299，規格：0.1/粒)治療，0.2 g/次，po,tid，飯前服用。

1.3 觀察指標

1.3.1腦灌注量

手動選取基底動脈及大腦后動脈作為參考動脈[2]，分別觀察兩組患者1個月及3個月局部腦血流量(rCBF)、局部腦血容量(rCBV)、平均通過時間(MTT)、達峰時間(TTP)的變化的情況。

1.3.2側支循環

通過最初診斷時DSA檢查結果和治療3個月時DSA檢查結果，觀察兩組患者大腦前或大腦后動脈軟腦膜支吻合或新生血管的增長例數。評估結果由兩名有100例以上DSA經驗的副主任醫師采用雙盲法會商決定。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 腦灌注量

治療1個月時，兩組患者rCBF、rCBV、MTT、TTP較入院時均有所改善，且兩組患者MTT有統計學差異(P<0.05)；治療3個月時，兩組患者rCBF、rCBV、MTT、TTP較入院時均有所改善，且兩組患者rCBF、MTT、TTP均有統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者不同時期腦灌注參數

2.2 側支循環

治療3個月時，研究組患者大腦前或大腦后動脈軟腦膜支吻合或新生血管的增長總例數高于對照組。見圖2。

圖2 3個月時兩組患者新增側支代償例數比較

3 討論

煙霧病的相關病因不論是遺傳學說[3-4]，還是煙霧綜合征的炎癥介質學說，一直是國內外研究者探討的話題。病變特征以基底動脈環相關血管內中膜增厚，管腔變窄以致漸進性閉塞為特征[5]，缺血癥狀主要發生于代償差的患者，針對煙霧病的治療方案在臨床上有神經外科的顳淺動脈-大腦中動脈搭橋等血管重建手術[6]，以及內科改善側支循環方法(目前正在積極探討中)。丁苯酞注射液是一種人工化學合成的新型改善腦循環藥物，其有效成分為dl-3-正丁基苯肽。研究發現[7]，側支循環開放量增多，可縮小相應腦梗死容積。丁苯酞通過保護線粒體功能、改善缺血區腦組織的能量代謝，通過抑制 NF-κB通路及ICAM-1的過度表達、減少黏附分子的基因表達、抑制白細胞與血管內皮的相互作用來減輕微循環障礙、改善微循環結構及功能[8]。丁苯酞通過改善腦部微循環和增加缺血區血流量起到預防和改善患者臨床癥狀的作用。研究發現[9-10]，丁苯酞有抑制氧化應激、重構缺血區微循環、抑制炎癥反應等多方面的作用。本研究結果顯示，研究組側支循環改善情況優于對照組，且rCBF、MTT、TTP亦有所改善。大腦中動脈供血區的軟腦膜支代償可以改善皮層區神經功能缺損癥狀[7]。良好的側支循環可以降低腦缺血的發生率，減少梗死后壞死腦組織的體積，改善腦梗死患者的臨床預后[8]。建立良好的側支循環或者喚醒患者潛在的側支循環血管成為臨床治療缺血性腦血管病患者的重中之重。本研究中，丁苯酞序貫治療可以增加煙霧病患者腦血流量和腦血流體積的結果與上述研究結果一致，但仍需更多的臨床及影像資料加以證實。

綜上，丁苯酞序貫治療可改善煙霧病患者的腦血流量，增加局部微血管的數量，可作為臨床藥物治療煙霧病合并腦梗死的一種方法。