經皮冠狀動脈介入治療術后抗栓治療研究進展

郭 成 綜述，程 標，2△ 審校

(1.遵義醫科大學，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院，四川 成都 610072)

隨著經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)技術和新型抗栓藥物的進展，PCI后缺血事件發生率顯著降低，進一步增加療效、降低不良事件、減少出血風險是關鍵。有研究表明，與不發生出血并發癥相比，出血患者不良事件發生率增加2～3倍。因而，平衡缺血和出血風險至關重要，是目前研究的焦點、熱點、難點。本文就近年來PCI術后抗栓治療進展作一綜述。

1 PCI發展歷程

冠狀動脈介入經歷了四次里程碑式的發展，從單純的球囊擴張術到生物可吸收支架(bioabsorbable scaffold，BRS)，每一次技術的革新均旨在降低支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發生率[1，2]。隨著PCI器械和技術的不斷進步，PCI的適應證不斷拓寬，無保護左主干、分叉病變、慢性完全閉塞(chronic total occlusion，CTO)病變等不再是PCI的禁區。隨著PCI路徑、腔內輔助影像技術以及血流功能學檢測不斷優化，PCI也在不斷優化，其術后抗栓治療策略也隨之改變。

2 PCI圍術期及術后抗栓藥物應用進展

2.1 抗血小板治療的應用進展冠心病(CHD)是血栓性疾病，血小板的活化和聚集在血栓形成過程中發揮了重要的作用。阿司匹林是最早被證實可以降低CHD缺血事件發生的抗血小板藥物，現已成為PCI患者抗血小板藥物治療中的基石。大量循證醫學證據證明，阿司匹林與氯吡格雷聯合應用可以顯著降低主要不良心血管事件，改善PCI術后患者預后，已成為國內外指南PCI術后治療的標準推薦。但氯吡格雷自身的一些不足成為影響其臨床療效的主要因素，如起效時間晚、個體差異大、生物轉化率低。近年來，抗血小板藥物的進展主要在新型P2Y12受體拮抗劑的應用。臨床試驗表明，在PCI患者中，新型P2Y12受體抑制劑(替格瑞洛和普拉格雷)的ADP受體阻斷作用更強且可預測，在預防缺血事件方面優于氯吡格雷，但同樣也增加了出血風險。普拉格雷目前尚未用于國內臨床。PLATO[3]研究結果表明，相比氯吡格雷，替格瑞洛組心血管死亡、心肌梗死和卒中的復合終點事件發生率相對降低16%(9.8% vs 11.7%，HR 0.84，P<0.001)且大出血風險并未增加。從2012年《中國經皮冠狀動脈介入治療指南》開始推薦PCI術前應用替格瑞洛。在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)人群中替格瑞洛推薦已提升至I，B級，急診PCI及氯吡格雷使用禁忌或抵抗的患者優先考慮[4]。替格瑞洛的問世為ACS PCI患者抗血小板治療提供了更佳的選擇，但臨床實踐中，仍應該注意權衡利弊，合理評估患者的獲益與風險，尤其是出血風險高、肺/腎功能不全或心動過緩的患者。

2.2 抗凝治療的應用進展PCI手術中容易引起血管粥樣硬化斑塊破裂、血管內皮細胞損傷等激活凝血系統，形成血栓，對近期和遠期預后產生不良影響。抗凝在ACS和PCI的治療中發揮不可或缺的作用。普通肝素是最早應用于PCI中的抗凝藥物，目前仍是首選。但近年來，大量臨床研究證實了低分子肝素具有臨床有效性及安全性。ATOLL試驗[5]入組了910例ST段抬高型心肌梗死行急診PCI的患者，結果顯示，依諾肝素在降低缺血終點和死亡率方面優于普通肝素。但嚴重腎功能不全者(eGFR<30 ml/min)仍首選普通肝素，如使用低分子肝素需減少皮下注射次數(直接給予1 mg/kg 皮下注射qd)。在接受PCI的患者中，磺達肝癸鈉導管相關性血栓形成發生率較高，指南不推薦其用于PCI患者抗凝治療。與肝素相比，比伐盧定抗凝作用更可預測，療效明確穩定，出血并發癥少，高齡、出血高危患者更安全。2018年高齡老年ACS患者規范化診療中國專家共識[6]推薦在高齡老年ACS患者急診或擇期PCI中，比伐盧定作為高出血風險或合并肝素誘導的血小板減少癥等的首選。對于合并心房顫動(atrial fibrillation，Af)患者PCI術后抗凝治療方案下文將詳細論述。

3 缺血和出血風險的個體化評估

3.1 缺血評分對于ACS患者，指南建議使用GRACE、PURSUIT、TIMI評分評估缺血風險，3種評分對于1個月的終點事件預測價值相似，GRACE評分對1年終點事件的預測價值更大。臨床實踐中GRACE評分應用更廣泛，ESC 2015年NSTE-ACS指南推薦GRACE評分進行介入策略危險分層。

3.2 出血評分目前針對院內及術后1個月內的出血預測模型有CRUSADE、ACUITY及ACTION評分。CRUSADE評分和ACUITY評分算法簡便，對PCI患者1個月內的出血具有良好預測價值，廣泛應用于臨床。但二者對服用新型抗血小板藥物及合并口服抗凝藥物(oral anticoagulants，OAC)患者的出血風險預測價值有待驗證。ACTION評分需要納入變量較多，算法比較復雜，其在臨床上的推廣應用受到限制。針對院外長期出血風險預測模型有DAPT、PRECISE-DAPT及 PARIS評分。DAPT模型可預測PCI術后1～2.5年內發生主要出血與缺血綜合風險。但該模型未納入PCI術后1年內發生主要出血和缺血事件的患者及同時合并缺血和出血高危因素患者，應謹慎選擇該模型應用的適宜人群。PRECISE-DAPT預測模型用于預測PCI術后1周以后接受不同時長雙聯抗血小板治療(DAPT)患者出血事件的風險，該模型考慮了出血高風險患者PCI術后不同時長DAPT的出血風險，可以與DAPT模型形成互補，對接受新型抗血小板治療的PCI患者具有良好的預測出血的價值。PARIS評分是首個預測PCI術后患者院外2年內發生出血的風險模型，旨在探索根據出血與缺血風險預測模型選擇DAPT時長。

對于PCI合并AF的患者，還需采用CHA2DS2-VASc評分評估患者發生腦卒中的風險，決定是否需要抗凝治療，同時也需進行HAS-BLED評分評估患者接受抗凝治療的出血風險[7]。

4 指南推薦

4.1 穩定性冠心病(SCHD)國內外指南[8～10]均推薦穩定SCHD擇期PCI植入藥物洗脫支架(DES)的患者，DAPT(阿司匹林+P2Y12受體拮抗劑)治療6個月。對于高出血風險患者，可考慮縮短DAPT(1或3個月)，出血風險低而血栓風險高的患者可延DAPT(氯吡格雷+阿司匹林)>6個月而≤30個月；經藥物洗脫球囊(DCB)治療的SCHD患者考慮DAPT治療6個月；植入BRS的患者DAPT至少12個月，如患者出血風險低，可以考慮延長DAPT至3年或更長直至支架吸收。

4.2 ACS目前國內外指南針對ACS患者植入冠狀動脈支架(包括BMS、DES、BRS)仍然推薦DAPT療程≥12個月并建議使用DAPT評分和PRECISE-DAPT評分評估患者血栓形成/出血風險，制定個體化療程。

4.3 AFAF合并ACS和/或接受PCI患者的抗栓治療管理推薦見表1。

表1 房顫合并PCI患者抗栓治療方案[11]

如使用新型口服抗凝藥，以下方案可減少出血風險：①達比加群110 mg、2次/天+氯吡格雷75 mg/d；②利伐沙班15 mg、1次/天+氯吡格雷75 mg 1次/天；③利伐沙班2.5 mg、2次/天+DAPT(氯吡格雷75 mg 1次/天+阿司匹林100 mg/d)。

5 特殊人群PCI術后抗血小板治療

臨床工作中，不能籠統對所有患者進行“一刀切”式的DAPT治療方案，遇一些特殊情況應該具體分析，因人而異，制定靈活且務實的個性化治療策略。

5.1 老年患者老年CHD患者是一個特殊的群體，有其獨特的病理生理特點。高齡不僅是出血增加的風險因素，也是缺血風險增加的危險因素。高齡老年(≥75歲)患者由于其臨床特征復雜，常被排除在隨機對照試驗之外，缺乏循證醫學證據。PLATO研究對高齡老年患者進行分析發現，氯吡格雷與替格瑞洛治療組在心血管死亡、心肌梗死及卒中復合終點及大出血方面無統計學差異。而KAMIR-NIH研究顯示，替格瑞洛較氯吡格雷在高齡老年患者中TIMI大出血風險明顯增加(HR：5.352，95%CI：1.412～20.288)。雖然PLATO研究中，替格瑞洛組大出血風險與氯吡格雷相比無明顯差異，但納入的主要為歐美人群。研究發現，與歐美人群相比，亞洲人群的缺血風險相對較低而出血風險更高。KAMIR-NIH研究是基于東亞人群的研究，對國人用藥的指導意義更大。專家建議，75歲以上的ACS或PCI患者進行DAPT治療時，應在阿司匹林基礎上首選氯吡格雷。

DAPT研究[12]為一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在探討PCI術后延長DAPT治療的風險和獲益。共納入了9961例PCI術后完成了標準DAPT治療12月的患者(平均年齡61歲)，隨機分為繼續DAPT治療18個月和單用阿司匹林抗血小板治療組。研究發現，延長DAPT明顯降低患者支架內血栓(HR：0.29，95%C：0.17～0.48)、主要不良心腦血管事件(HR：0.71，95%CI：0.59～0.85)和心肌梗死(HR：0.47，95%CI：0.37～0.61)的風險。PEGASUS研究[13]為隨機、雙盲、安慰劑對照研究，入選心肌梗死后1～3年具有高缺血風險患者，隨機分為DAPT治療組(替格瑞洛60 mg或90 mg，2次/天)和阿司匹林單藥抗血小板治療組，平均治療期為33個月。分析顯示，與單藥阿司匹林治療相比，DAPT明顯降低了心血管死亡、心梗及卒中的復合終點事件風險。上述兩項研究入組的均為缺血高危患者，研究結果進一步證實，對于高缺血風險患者，PCI術后延長DAPT至30～36個月可能獲益。亞組分析顯示，心肌梗死、合并糖尿病(DM)、周圍血管病等其他缺血高危因素者獲益更明顯。對于年齡≥75歲的ACS PCI術后患者，如缺血評分為高危，尤其合并其他缺血高危因素(如心肌梗死、DM等)，而出血風險較低時，可考慮適當延長DAPT。

一味強調延長DAPT不僅增加出血事件，而且增加醫療支出，同時患者依從性較差，可能抵消降低缺血風險帶來的獲益。2006年由中國人民解放軍北部戰區總醫院牽頭的、隨訪5年的CREATE多中心、前瞻性注冊研究(ACS占72%)結果表明，與12個月DAPT相比，6個月時停用氯吡格雷而單用阿司匹林治療(約80%)并不增加缺血風險。I-LOVEIT-2研究[14]是一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲非劣效試驗，共納入1829例置入新一代DES的患者，平均年齡60歲，中低危ACS占81.8%，隨機分為短程(6個月)或長程(12個月)DAPT組。分析顯示，短程DAPT組與長程DAPT組靶病變失敗率相當(6.8%vs.5.9%，95%CI：1.37%～3.11%，非劣效P=0.0065)。18個月的隨訪顯示，兩組患者的靶病變失敗率和臨床凈不良事件發生率相似(7.5% vs 6.3%，log-rankP=0.32：7.8% vs 7.3%，log-rankP=0.60)。上述研究結果表明，部分ACS PCI術后患者可考慮縮短DAPT療程。與DAPT研究和PEGASUS研究中延長DAPT療程顯著降低缺血不良事件不同，該部分研究中短療程DAPT治療效果并不劣于長程DAPT。考慮原因為該部分研究入選人群大部分為中低危PCI，目前關于縮短ACS DAPT療程的相關研究均基于缺血風險低危的患者。雖然無對75歲以上高齡患者的亞組分析結果，但考慮到高齡患者出血風險更高，對于中低危PCI的高齡患者可考慮適當縮短DAPT療程。但針對75歲上患者的循證醫學證據仍不足，需進一步研究深入探討高齡患者最佳DAPT療程。

5.2 合并糖尿病DM是PCI術后引起動脈粥樣硬化、疾病進展和ISR的公認危險因素，有研究報道，與非DM患者相比，DM患者的心血管疾病死亡風險增加2～4倍。鑒于DM患者缺血風險高，研究發現，更強效的抗血小板治療策略可能改善患者的預后。PLATO研究亞組共納入DM患者4662例，胰島素治療約占23.2%。分析顯示，替格瑞洛可降低主要終點事件發生率，對于HbA1c>6%的DM患者替格瑞洛可使主要終點事件、全因死亡絕對風險分別減少2.8%和1.8%。合并DM的PCI術后患者，替格瑞洛更強效的抗血小板作用可能使患者獲益。

Thukkani等[15]分析了接受PCI的28849例患者數據，分為3組，無DM組(n=16332)，口服藥物或飲食治療的DM組(n=9905)，胰島素治療的DM組(n=2612)。PCI術后均服用DAPT。結果顯示，與標準治療時程(1年)相比，延長(>1年)DAPT可降低合并DM PCI術后患者死亡風險(HR：0.59，95%CI：0.42～0.82)及死亡或心肌梗死發生率(HR：0.67，95%CI：0.49～0.92)。該研究表明，延長DAPT可改善DM患者置入DES后的晚期存活率。DAPT研究和REAL/ZEST-LATE研究結果顯示，DM患者PCI術后DAPT延長至24～30個月可減少支架內血栓和心肌梗死的發生率。

5.3 合并慢性腎功能不全腎功能不全除了影響藥物代謝，也是PCI術后缺血和出血高危因素。研究表明，合并慢性腎功能不全的ACS患者出血和缺血風險隨腎功能的惡化而增加。

慢性腎功能不全的患者抗血小板治療藥物的選擇需根據腎功能不全的程度分層評估。OPT-CKD研究共入選60例合并輕至中度腎功能不全的NSTE-ACS患者，阿司匹林聯合替格瑞洛或氯吡格雷治療，結果顯示，替格瑞洛起效更快、血小板抑制作用更強。PLATO研究共入選15388例ACS合并慢性腎功能不全的患者，與氯吡格雷相比，在中度腎功能不全患者中，替格瑞洛顯著降低全因死亡(10.0% vs 4.0%，P<0.05)和主要不良心腦血管事件發生 (17.3% vs 22.0%，P<0.05)風險，主要出血風險無顯著差異。但在重度腎功能不全患者中，替格瑞洛明顯增加腎功能衰竭(5.4% vs 13.6%)和大出血(11.33% vs 19%)風險，且血肌酐水平升高的比例顯著增加(0 vs.6.4%，P=0.0225)，替格瑞洛聯用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)顯著增加發生腎性不良事件的風險。基于以上循證醫學證據，專家共識推薦對eGFR<30 ml/min時，首選的DAPT方案為阿司匹林100 mg/d聯合氯吡格雷75 mg/d。合并輕中度腎功能不全的高危PCI患者替格瑞洛可降低患者不良事件發生風險。如需聯合ARB治療，DAPT首選氯吡格雷聯合阿司匹林，如需選用替格瑞洛應密切監測腎功能。而鑒于該研究將透析患者排除在外，對透析人群缺乏有力證據，透析患者目前仍推薦使用氯吡格雷。

5.4 復雜冠狀動脈病變PCI復雜冠狀動脈病變包括>20 mm的彌漫性長病變、極度彎曲或>90°的成角病變、CTO病變、無保護左主干病變以及嚴重鈣化病變等。2017年ESC DAPT指南[4]將復雜冠狀動脈病變定義為缺血高危因素。

該類患者PCI術復雜，術中并發癥和術后不良事件發生風險增加。術中使用腔內影像學(IVUS或OCT)優化手術過程及術后強效抗栓治療可能改善患者預后。在PLATO研究中，共納入15388例CHD患者，其中30%的患者存在復雜冠狀動脈病變。與氯吡格雷相比，替格瑞洛使心血管復合終點事件相對風險減少15%(14.9% vs 17.6%，P<0.05)；其絕對風險降低更明顯，復雜病變組與非復雜病變組分別為2.7%和1.2%。兩組患者在出血方面無顯著差異。研究結果提示，無論ACS患者冠狀動脈病變類型如何，替格瑞洛治療均能使其獲益，而復雜冠狀動脈病變者絕對獲益更大。

復雜PCI后延長DAPT似乎可減少缺血風險。Giustino等[16]對6項試驗進行事后分析，共納入9577例患者，17.5%的患者接受復雜PCI，術后接受3～6個月和≥12個月DAPT治療。結果顯示，與3～6個月DAPT相比，復雜PCI患者接受≥12個月DAPT的主要不良心血管事件發生率(調整后HR： 0.56，95% CI：0.35～0.89)較非復雜PCI患者(調整后HR： 1.01，95%CI： 0.75～1.35，P交互=0.01)顯著降低，且獲益程度隨著手術復雜程度的增加而增加。

上述研究結果提示，復雜PCI術后選擇更強效的抗血小板藥物(替格瑞洛)并延長DAPT可以改善患者預后。但在為復雜PCI患者制定DAPT方案時，應綜合患者手術風險因素，充分評估延長DAPT的出血風險。

5.5 消化道出血高危人群抗血小板治療中出血事件以消化道出血最常見，對消化道高出血風險人群，在藥物使用過程中尤其需要密切隨訪。專家建議：①消化道出血高危風險的PCI患者(包括老年人、NSAIDS、糖皮質激素等)，建議在DAPT基礎上(首選氯吡格雷)加用PPI 1～3個月；②既往消化道出血或在DAPT治療過程中出現消化道出血，延長PPI使用至3～6個月，其后可間斷服用PPI；③在DAPT期間出現消化道出血，首先糾正病因，并權衡出血及缺血風險，決定抗血小板停止和恢復時間。對于BARC 1型出血患者，可不停用抗血小板藥物，BARC 3型和5型出血患者，如無血流動力學紊亂，停用阿司匹林；如出現血流動力學紊亂，停用所有抗血小板藥物，待病情穩定后，及早恢復抗血小板治療，一般3～5 d后恢復氯吡格雷，5～7 d后恢復阿司匹林；④如患者在服用替格瑞洛的過程中發生消化道出血，停用替格瑞洛，輕中度出血可考慮換用氯吡格雷，重度出血需停用P2Y12抑制劑，在出血停止后換用氯吡格雷。

6 展望

近年來，越來越多基于中國人群的抗栓治療臨床試驗結果被報道，但PCI術后最佳抗栓治療策略仍存在爭議。隨著PCI技術的進展和優化及新型抗栓藥物的應用，抗栓治療策略也將隨之不斷變化，未來更需要臨床研究者根據新的PCI環境進行不斷的探索。