醋酸阿比特龍治療去勢抵抗性前列腺癌合并心血管疾病患者的安全性及生活質量評價

楊丁源，李 俊，邱明星，

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院泌尿外科，四川 成都 610072)

前列腺癌已成為男性惡性腫瘤發病率第二高的疾病[1，2]。前列腺癌是一種相對惰性的惡性腫瘤，Allemani等報道在患者診斷為前列腺癌后，5年生存率達到了89.7%[3]。治療前列腺癌的方法較多，包括手術、放療、化療以及內分泌治療等相關的綜合性治療[4]。目前國內針對合并心血管疾病或者存在患心血管疾病險因素的患者服用阿比特龍的安全性及生活質量評價的研究相對較少。本研究為回顧性分析，探討醋酸阿比特龍治療去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)合并心血管疾病患者的安全性及生活質量評價?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料四川省人民醫院泌尿外科2015年10月至2019年10月收治的mCRPC患者92例，所有患者均符合中國泌尿外科疾病診斷治療指南(2014 版)制定的CRPC診斷標準。排除標準：①室性心律失常、不穩定的心絞痛、左室射血分數小于50%、NYHA心力衰竭的分級大于等于3級；②血壓、血糖控制差的患者；③腎上腺皮質或垂體功能減退者；④嚴重的呼吸系統疾病，嚴重的細菌或真菌感染以及潛在的生命威脅的自身免疫性疾病。⑤肝功能異常、慢性肝臟疾病、病毒性肝炎史者；⑥患者依從性差，既往治療期間未規律治療及隨訪者；⑦患者不接受隨訪或不接受填寫生活質量問卷調查者。其中合并心血管疾病或者存在患心血管疾病險因素的mCRPC患者45例(心血管組)，高血壓占18%，心臟結構功能改變占5%，心律失常占5%，外周血管疾病占4%，糖尿病占9%，高血脂占6%，吸煙占23%，肥胖占14%。患者是否合并心血管疾病或者存在患心血管疾病險因素是根據歐洲心臟病學會制定的標準來篩選的[5]；另外無心血管疾病及風險的患者47例(相對健康組)。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法相對健康組和心血管組給予醋酸阿比特龍1000 mg qd，聯合潑尼松5 mg bid，并對患者進行門診隨訪?；颊咴谟盟幤陂g定期門診隨訪每月復查生命體征，血常規、肝腎功能、血脂、前列腺特異性抗原和睪酮，每4～6月復查一次骨掃描、增強CT。心血管組每隔半年復查相應的心血管病檢查，如腦鈉肽、心臟彩超、心電圖心肌酶譜等；并記錄患者在服用阿比特龍期間出現的不良反應?；颊咴诮邮艽姿岚⒈忍佚堉委熎陂g，如果發生3～4級不良事件，根據情況決定是否降低醋酸阿比特龍劑量或暫時中止治療；如果在2周內未恢復到0～2級不良事件，則將永久終止治療。

在患者服用阿比特龍半年后，對兩組患者生活質量情況進行評價，評價的方法采用的FACT-P自評量[6]。FACT-P分為生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況與前列腺癌模塊部分(prostate cancer module，PM)共5個方面，得分越高，健康狀況越好。生理狀況、社會/家庭狀況和功能狀況均包括7個問題，得分范圍均為0～28分；情感狀況包括6個問題，得分范圍為0～24分；PM包括12個問題，得分范圍為0～48分；FACT-P共包括39個問題，FACT-P總分的得分范圍為0～156分。

1.3 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件處理數據。計量資料經正態性檢驗符合正態分布，采用t檢驗或方差分析；計數資料比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不良反應比較患者服用阿比特龍后出現的不良反應大多是為I～II級，在治療期間都沒有出現惡性心律失常、急性心臟衰竭、心肌梗死等嚴重心臟相關不良事件。兩組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。隨訪期間，相對健康組1例因肝功能受損停止用藥；1例因嚴重惡心不適將每日服用劑量由1000 mg qd減量至500 mg qd。心血管組2例因肝功能受損停止用藥；1例因皮疹將每日服用劑量由1000 mg qd減量至500 mg qd，后經皮膚科會診藥物治療后2周后劑量恢復至1000 mg qd。隨訪期間兩組都沒有因心血管不良事件停止用藥或者死亡的患者。

表2 相對健康組和心血管組患者的不良反應發生情況比較 [n(%)]

2.2 兩組生活質量評分比較兩組接受阿比特龍治療后生活質量評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療后生活質量評分比較 (分)

3 討論

怎樣使患者服用安全的抗癌藥物，盡量減少藥物的副作用，提高患者服用抗癌藥物后的生活質量，是醫生努力的方向。目前大多數前列腺癌患者使用的是內分泌治療方案。但不可避免的是，患者經過一段時間的內分泌治療后，都將進入mCRPC階段[7]。在我國mCRPC患者的治療選擇較少，多西他賽為紫杉醇衍生物，能抑制腫瘤細胞的增殖，誘導癌細胞凋亡，使mCRPC患者獲益，已成為mCRPC患者的主要治療手段[8]。

前列腺癌患者大多數為老年男性，患者身體情況較差，經常會出現不適合多西他賽化療的患者。NCCN指南強烈建議65歲以上老年人化療時需考慮中性粒細胞減少帶來的風險，真實世界中，約15%接受化療的mHSPC患者因不良反應導致停藥，15.5% mCRPC患者接受≤4周期的化療[9]。mCRPC患者因為醋酸阿比特龍出現又多了一個新的選擇[10]。

CYP-17是在性腺、前列腺、腎上腺組織中表達的一種酶。在 CRPC 患者的CYP17 的表達是原發前列腺腫瘤高 17 倍[11]。醋酸阿比特龍是CYP-17酶的抑制劑，通過選擇性的抑制CYPl7來降低機體DHEA、雄烯二酮和睪酮水平來全面的抑制患者體內雄激素的合成，特別是性腺外的雄性激素合成，從而延緩CRPC的進展，同時它對CYP-17酶的抑制同樣也使鹽皮質激素的合成增加，引起一些心血管方面的不良事件[12，13]。因此我們在使用阿比特龍的同時也服用小劑量的潑尼松來預防因為腎上腺皮質激素的增加而導致這種負反饋的抑制，從而減少這些不良事件的發生概率[14]。

Gandaglia等[15]發現，mCRPC患者有很大概率會合并心血管疾病或者存在患心血管疾病險因素，醋酸阿比特龍獨特的抗癌機制，又被認為會增加心血管事件的發生風險[16]。近幾年，隨著關于醋酸阿比特龍安全性研究的深入，有學者發現，醋酸阿比特龍用于有合并心血管疾病或者存在患心血管疾病險因素的患者，并不會增加他們不良事件發生的概率[17]。

在本研究中，體液潴留、高血壓和肝功能損害是最常見的AE。對兩組患者出現的并發癥進行分析，兩組患者不良事件發生情況比較差異無統計學意義，兩組患者出現的不良反應也沒有隨著服用阿比特龍時間的增加而嚴重。

相對健康組3～4級心血管不良事件發生率4.3%，心血管組3～4級心血管不良事件發生率2.2%。兩組心血管不良事件發生率比較差異無統計學意義，兩組發生3～4級心血管不良事件都不是因為心臟結構改變或者心臟缺血造成的，分別是1起竇性心動過速和2起心房顫動，患者都通過對癥藥物治療好轉，沒有因此停止服用阿比特龍或者是減量。在兩組發生心血管事件的患者，行心臟彩超都未見心臟有器質性的變化。Tolcher 等研究發現患者服用阿比特龍加潑尼松治療期間并不會影響心室的復極，引起心律不齊的可能性也非常的低[18]。而相對健康組3～4級高血壓不良事件發生率6.4%反而高于心血管組2.2%，這可能與患者本身存在高血壓疾病引起了臨床醫生關注，通過制定適合患者的降壓方案和高血壓健康教育，使心血管組患者血壓控制在正常范圍內。除上述不良事件外，相對健康組出現了頭暈1例，心血管組出現腹脹2例。相對健康組和心血管組，都沒有沒有因為出現心血管合并癥而導致停藥的事件發生。

兩組患者的生活質量比較，采用了FACT-P量表。結果顯示，兩組患者的FACT-P量表評分比較，并無統計學差異。兩組患者在生理狀況、情感狀況、社會/家庭狀況、功能狀況、PM及這5方面評分都沒有統計學差異。合并心血管疾病或者存在患心血管疾病險因素的患者服用阿比特龍后并不會降低生活質量。

對于醋酸阿比特龍患者的管理，應強調多學科一起管理患者。在患者開始服用阿比特龍之前，全面體檢身體，每個患者建立一個檔案，將患者的病史、存在的基礎疾病和異常的檢查結果記錄在案，尤其是有心血管合并癥等方面有基礎疾病的患者，更應該精細化多學科參與共同管理。將患者服藥后可能發生的不良見概率降低到最低。

本研究的合并心血管疾病或者存在患心血管疾病險因素的前列腺癌患者服用醋酸阿比特龍并沒有增加不良事件的發生概率也沒有降低生活質量。因此不應當把這類患者排除在阿比特龍治療的大門之外。本研究也有局限性，由于隨訪時間不長，并沒有研究這類患者的總生存期，另外一方面心血管毒性存在一個積累的過程，往往長時間才會有臨床癥狀。隨訪時間較短，并沒有評估長期服用阿比特龍的安全性，這些都需要更多的研究來論證。