門冬胰島素聯合二甲雙胍在妊娠期糖尿病患者中的應用

徐 亞，周圣濤，肖碧蓉

(1.四川大學華西婦產兒童醫院產科，四川 成都 610000；2.四川省德陽市人民醫院產科，四川 德陽 618000)

妊娠期糖尿病(GDM)為臨床中常見妊娠期疾病，發病率約1%～14.2%，且GDM呈逐年增長趨勢，對孕婦及胎兒生命健康產生嚴重影響[1，2]。相關研究表明妊娠期胰島素抵抗以及胰島B細胞分泌降低是引發GDM的重要因素[3]，近期研究發現血清脂肪因子omentin-1、chemerin能夠有效反應胰島素敏感性和血糖的穩定性，兩者均參與了GDM的發生[4]，此外文獻報道胰高血糖樣肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)分泌的缺陷及反應減退參與了糖尿病的發生及發展[5]。當前胰島素已廣泛應用于GDM治療中且取得較好療效，但單一藥物療效仍存在一定爭議，二甲雙胍屬于一種胰島素增敏劑，有關其對GDM患者治療效果的研究不多。本文將納入研究的300例患者分為兩組，分別給予門冬胰島素聯合二甲雙胍治療、單純門冬胰島素治療，比較兩組治療效果和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年1月至2018年12月我院收治的300例GDM患者，入選標準：①患者經《婦產科學》[6]有關標準確診為GDM；②75 g口服葡萄糖耐量試驗確診為GDM；③納入患者自愿簽署有關知情同意書；④均為單胎；⑤經健康宣教、合理的飲食指導以及運動訓練等常規治療無效者。對健康宣教、合理的飲食指導以及運動等常規治療血糖控制不佳需胰島素治療的GDM患者。排除標準：①存在重要臟器功能障礙以及甲狀腺功能異常；②既往存在糖尿病；③有家族糖尿病遺傳史。按照治療方案不同分為對照組(n=165例)和聯合組(n=135)；對照組年齡27～35歲[(31.02±2.03)歲]，確診為GDM孕周20～27周[(24.12±2.01)周]，孕周26～30周[(28.09±1.01)周]；聯合組年齡26～35歲[(30.99±2.05)歲]，確診為GDM孕周21～27周([24.01±2.00)周]，孕周25～30周[(27.99±1.00)周]。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者均知情同意，且通過醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法所有患者均進行健康宣教、合理的飲食指導以及運動訓練等常規治療，其中對照組：患者每天晚餐前皮下注射門冬胰島素注射液(J20100124)(丹麥諾和諾德)治療，初始劑量0.2～0.3 IU(kg/d)，而后依據血糖水平增減2IU，持續給藥到胎兒出生后，結束給藥。聯合組：在對照組常規治療基礎上，指導患者應用鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊(北京圣永制藥有限公司；H10980064)治療，口服給藥，5 mg/次，2次/天，持續給藥至胎兒順利娩出。

1.3 觀察指標①給藥前、分娩前(胎兒娩出前一天)，采用醫用血糖儀檢測對照組以及聯合組孕婦的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2hBG)，乳膠免疫凝集法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。②酶聯免疫吸附法(儀器由上海江萊生物科技有限公司提供)檢測給藥前以及分娩前兩組血清胰島素(FIns)、GLP-1，HOMA-IR=FBG×FIns/22.5，分別于治療前、分娩前進行測定。③血清omentin-1、chemerin水平：治療前、分娩前采集孕婦靜脈血8 ml，酶聯免疫吸附法，對兩組孕婦血清中的omentin-1以及chemerin水平進行測定。④母嬰結局：包含子癇前期、早產兒、新生兒低血糖、巨大兒等。⑤不良反應發生情況。

1.4 統計學方法應用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析。計數資料以率(%)表示，組間對比行χ2檢驗。計量資料以均數±標準差表示，組間比較行獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組血糖代謝指標比較治療后兩組FPG、P2hBG、HbA1c較治療前明顯降低，且聯合組各項指標低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組血糖代謝指標比較

2.2 治療前后兩組HOMA-IR、GLP-1變化治療后兩組HOMA-IR明顯降低，GLP-1明顯升高，且聯合組HOMA-IR低于對照組，GLP-1高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后HOMA-IR、GLP-1變化

2.3 治療前后兩組血清omentin-1、chemerin水平比較治療后兩組omentin-1較治療前明顯升高，chemerin明顯降低，且聯合組omentin-1高于對照組，chemerin低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組血清omentin-1、chemerin水平比較 (ng/ml)

2.4 兩組母嬰結局比較聯合組子癇前期、新生兒黃疸、巨大兒發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組母嬰結局比較 [n(%)]

2.5 兩組藥物安全性比較聯合組出現皮疹6例，低血糖7例，惡心嘔吐6例，腹脹2例。對照組皮疹7例，低血糖8例，惡心2例。兩組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(χ2=1.852，P>0.05)。

3 討論

GDM屬于高危妊娠，病因與妊娠期胰島素分泌不足等所致糖代謝紊亂、脂肪代謝障礙等有關，文獻報道GDM所致巨大兒發生率約36.3%，胎兒宮內生長受限發生率約21%，早產兒發生率10%-25%，胎兒畸形率約7%[7]，相關研究證實GDM不良母嬰結局多由高血糖所致[8]，因此血糖控制是治療GDM的關鍵。GDM患者很大一部分僅需健康宣教、合理的飲食指導以及運動訓練等常規治療，但對于常規治療無效者目前國內CFDA尚未批準任一口服降糖藥物可用于GDM患者治療中，胰島素因可促進機體組織對血液中葡萄糖攝取和利用，并抑制人體內糖原的分解以及糖異生，有明顯降血糖效果，成為CFDA唯一被批準的GDM患者治療藥物。但單純胰島素治療GDM患者的療效不佳，一項研究回顧性研究文獻證實二甲雙胍應用于妊娠期婦女，不會造成新生兒出生缺陷以及妊娠相關并發癥或疾病[9]，考慮胰島素聯合二甲雙胍治療GDM患者安全有效，包小燕等[10]研究表明二甲雙胍聯合門冬胰島素治療GDM療效顯著，可明顯改善患者血糖指標、母嬰結局等；文獻報告[11]指出門冬胰島素聯合二甲雙胍治療后GDM患者FPG、HBAlc明顯低于單一胰島素治療患者的，聯合藥物方案患者的巨大兒發生率、新生兒黃疸發生率均明顯低于單一胰島素患者。

研究表明GDM患者胰島素敏感性降低，而胰島素抵抗是GDM發病的基礎[12]，HOMA-IR是目前應用較多評估胰島素抵抗的指標，值越高表明胰島素抵抗越明顯；GLP-1是由腸道分泌的重要促胰島素分泌激素，在人體進餐后會反應性分泌，促進胰島素分泌從而影響機體糖代謝[13]，研究表明GLP-1正常分泌及其反應性在維持人體正常糖耐量中至為關鍵[14]。最近研究表明血清omentin-1在體外可增強人脂肪細胞胰島素刺激糖代謝攝取[15]，安紅敏等[16]研究發現GDM患者血清中chemerin、白介素-6(IL-6)水平明顯升高，chemerin可能參與GDM患者糖代謝紊亂中。

本研究發現治療后聯合組血糖代謝指標FPG、P2hBG、HbA1c明顯低于對照組，且兩組均低于治療前，證實了門冬胰島素聯合二甲雙胍治療GDM在改善患者糖代謝指標方面的積極作用明顯優于單一胰島素治療，與早期學者觀點相符[17]，其中門冬胰島素其活性與天然胰島素類似，吸收快且對餐后血糖控制效果佳[18]，而二甲雙胍可通過延緩葡萄糖攝取，增加組織胰島素敏感性及利用率從而發揮較好降血糖效果[19]，兩者聯合用藥較好發揮協同效應。本研究還顯示聯合組治療后HOMA-IR、chemerin明顯低于對照組，GLP-1、omentin-1高于對照組，表明門冬胰島素聯合二甲雙胍在GDM患者治療中，可更有效地改善患者胰島素抵抗作用，可能與兩者聯合用藥可更有效地調節血清脂肪因子omentin-1、chemerin和GLP-1水平有關，門冬胰島素聯合二甲雙胍治療GDM患者降糖效果佳，可更有效控制血糖水平，從而有效減輕患者胰島素抵抗作用，間接調節血清相關因子水平[20]。此外，本次研究發現聯合組不良母嬰結局發生率明顯低于對照組，且兩組藥物不良反應發生率相當，提示聯合用藥通過調節血糖代謝、胰島素抵抗、血清相關因子，從而有效改善不良母嬰結局，且不會增加藥物副作用。

綜上，門冬胰島素聯合二甲雙胍治療GDM患者的臨床積極作用明確，聯合聯合應用可作為GDM一種安全有效藥物方案。