NLR、LMR與局部進展期直腸癌根治術后吻合口漏的關系

余中林，周業江

（西南醫科大學附屬醫院 胃腸外科，四川 瀘州 646000）

局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer,LARC），是指原發腫瘤侵出腸壁肌層直至周圍結構（pT3～4b）或系膜內、真骨盆范圍內出現淋巴結轉移而無遠處轉移的距肛門＜12 cm 的直腸癌[1]。目前經腹直腸癌切除術（Dixon 術式）是直腸癌主要的保肛術式，但術后易出現吻合口漏等并發癥[2-7]。目前臨床對于LARC 術后吻合口漏難以做到早期發現。侵襲深度和淋巴結轉移是最重要的直腸癌相關預后因素，而炎癥、營養不良及免疫狀態則是患者相關因素[8]。淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyteand monocyte ratio,LMR）和中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrolphil to lymphocyte ratio, NLR）是簡單的炎癥標志物，與消化道惡性腫瘤預后相關[9-10]。本研究探討NLR 和LMR與直腸癌Dixon 術后吻合口漏的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年12月西南醫科大學附屬醫院胃腸外科368 例接受根治手術的LARC 患者作為研究對象。其中，男性241 例，女性127 例；年齡26 ～83 歲，平均53 歲；農民占51%，退休人員占9%，自由職業者占12%，其他職業占28%。納入標準： ①術前影像學或術后病理檢查原發腫瘤侵出腸壁肌層直至周圍組織（pT3-4b）或系膜內或真骨盆范圍內出現淋巴結轉移而無遠處轉移的距肛門＜12 cm 的直腸癌；②術前無放化療史；③術中能根治性切除腫瘤并行Dixon 術式；④患者或親屬簽署同意書。排除標準： ①拒絕參與本研究；②手術方式為原發灶不能切除的姑息性手術或行腹壁造瘺；③圍手術期存在泌尿、呼吸及神經系統等其他部位感染等導致外周血常規受影響；④術后病理檢查提示良性或其他類型惡性腫瘤；⑤術前行新輔助放化療；⑥圍手術期合并糖尿病、低蛋白血癥及營養不良等。所有患者在本院行直腸癌根治術（Dixon 術式），手術醫師為同一位正高級醫師。本研究通過醫院倫理委員批準。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標本研究將術前NLR、術前LMR、術后NLR、術后LMR、術后NLR/術前NLR 及術后LMR/術前LMR 作為觀察指標。患者入院后首次空腹外周血常規檢查結果為術前NLR 和術前LMR；術后NLR 和術后LMR 為術后第4 天清晨9:00 空腹外周血檢測結果。同時觀察患者年齡、性別、體重指數（BMI）、臨床分期、淋巴分期、分化程度、血管受侵、術中出血量、肛門排氣排便時間及首次進食時間。

1.2.2 吻合口漏判斷標準①患者出現腹痛、發熱癥狀；②腹腔引流管引流出氣體、食物殘渣等異常排出物及口服美藍時其從引流管流出；③外周血白細胞增多，上消化道造影提示造影劑從吻合部位滲漏，CT提示腹腔滲漏，影像學檢查顯示吻合口周圍有液體聚集、膿腫及游離的氣體。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計軟件。計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線；多因素分析采用Logistic回歸模型，求得優勢比（OR）95% CI，對連續性進行修正，根據Youden 指數計算NLR、LMR 的最佳截點，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NLR、LMR 平均值及范圍

術后發生吻合口漏26 例（7.07%），發生時間為術后4～21 d。術前NLR的平均值為4.47（1.43～15.22）。術前LMR 的平均值為2.39（1.73 ～5.16）。術后NLR的平均值為8.15（2.14 ～28.75）。術后LMR 的平均值為2.06（1.71 ～4.83）。術后NLR/術前NLR 的平均值為2.75（1.14 ～9.40）。術后LMR/術前LMR 的平均值為0.97（0.64 ～1.52）。

2.2 NLR、LMR 的最佳截點

368 例患者外周血中術前NLR、術前LMR、術后NLR、術后LMR、術后NLR/ 術前NLR、術后LMR/術前LMR 最佳截點的選擇采用ROC 曲線。其中當術前NLR=6.34 時,Youden 指數最大為0.424,其判斷吻合口漏的敏感性為53.8%,特異性為88.6%；當術前LMR=3.72 時,Youden 指數最大為0.311,其判斷吻合口漏的敏感性為53.8%,特異性為77.3%；當術后NLR=9.40 時，Youden 指數最大為0.542,其判斷吻合口漏的敏感性為76.9%,特異性為77.3%；當術后LMR=3.24 時，Youden 指數最大為0.212，其判斷吻合口漏的敏感性為46.2%，特異性為75.0%；當術后NLR/術前NLR=1.68 時，Youden 指數最大為0.292，其判斷吻合口漏的敏感性76.9%，特異性為47.7%；當術后LMR/術前LMR=0.87 時,Youden 指數最大為0.091，其判斷吻合口漏的敏感性為100.0%，特異性為90.9%。見表1和圖1。

表1 NLR、LMR 的最佳截點值、敏感性、特異性、曲線下面積

圖1 NLR、LMR 判斷吻合口漏的ROC 曲線

2.3 LARC 根治術后吻合口漏發生的危險因素

單因素分析顯示，患者年齡、BMI、術中出血量、術前NLR、術后NLR、術后LMR、術后NLR/術前NLR 及術后LMR/術前LMR 與吻合口漏相關（P＜0.05），而性別、肛門排氣排便時間、首次進食時間、血管受侵、臨床分期、淋巴結分期、分化程度及術前LMR 與術后吻合口漏無關（P＞0.05）。見表2。

2.4 吻合口漏的多因素Logistic 回歸分析

將LARC 根治術后發生吻合口漏的危險因素納入Logistic 回歸方程進行多因素分析，結果表明術前NLR、術后NLR、術后NLR/術前NLR、BMI 及年齡是LARC 根治術后發生吻合口漏的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表2 吻合口漏危險因素的單因素分析

表3 吻合口漏的多因素Logistic 回歸分析參數

3 討論

直腸癌發病率已高于結腸癌，且位置愈加偏低，發病年齡偏于年輕化。患者就診時，多已發展為局部進展期，此時術后吻合口漏、腹腔膿腫等并發癥的發生率升高，導致患者預后不良[11]。有報道采用微透析等方法診斷早期吻合口漏[12-13]，但此方法不易實施，因此有必要探索能夠早期預測直腸癌Dixon 術后發生吻合口漏的方法，減少相關并發癥的出現，改善患者預后。

炎癥與惡性腫瘤密切相關，中性粒細胞通過重塑細胞外基質，釋放活性氧和抑制淋巴細胞活性來促進腫瘤生長和轉移[14]。淋巴細胞減少導致惡性腫瘤預后不良，使癌細胞逃脫腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的免疫[9]。單核細胞分泌的促炎因子，如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1，促進腫瘤進展和轉移；同時抑制適應性免疫和促進血管生成[15-16]。由上述炎癥指標衍生出的NLR、LMR 被證實與多種惡性腫瘤的預后密切相關，但將其應用到術后并發癥預測方面的研究較少。故本研究的目的在于探討炎癥指標NLR、LMR 預測直腸癌術后吻合口漏的臨床意義，以期能夠早期預測吻合口漏的發生，及時采取處理措施，改善預后。

本研究得出，NLR 是LARC 根治術后吻合口漏的獨立危險因素。當術前NLR≥6.34、術后NLR≥9.40及術后NLR/術前NLR ≥1.68 時，提示直腸癌Dixon 術后吻合口漏的發生存在高風險。單因素分析結果提示，術前LMR 與患者術后吻合口漏有關，而術后LMR、術后LMR/術前LMR 則與術后吻合口漏有關。當術后LMR＜3.24 時，提示發生吻合口漏的可能性更大，但多因素分析表明圍手術期LMR 不是吻合口漏的獨立危險因素。XIA 等[17]和SHIBUTANI 等[18]研究認為，LMR 與惡性腫瘤預后密切相關。分析其原因可能是樣本含量不夠及樣本數據差異性導致，故其統計學意義需進一步研究明確。

單因素分析表明，術中出血量與術后吻合口漏的發生有關，術中出血量多，術后吻合口漏的可能性更大，而性別、腫瘤分化程度、臨床分期、淋巴結分期、肛門排氣排便時間、首次進食時間及血管受侵等均不是吻合口漏發生的危險因素。多因素分析顯示，術中出血量不是影響吻合口漏發生的獨立危險因素。患者高齡、肥胖也是術后發生吻合口漏的危險因素，而LINO-SILVA 等[19]研究認為，體重與直腸癌預后相關。但上述陽性指標如高齡、肥胖等對于直腸癌術后并發癥的發生及預后的影響的相關性尚缺乏特異性。陳鵬舉等[20]和OZBEN 等[21]研究認為，上述陰性指標，如臨床分期、腫瘤分化程度等與惡性腫瘤術后預后密切相關。故需大樣本、前瞻性研究進一步探討上述指標對于直腸癌術后吻合口漏的臨床意義。

綜上所述，術前NLR、術后NLR 及術后NLR/術前NLR 與LARC 根治術后吻合口漏的發生有關，而暫不能認為LMR 對術后吻合口漏的發生存在預測價值。雖然6.34 和3.24 為術前NLR、術后LMR 的最佳截斷值。但由于國內外對于NLR、LMR 與直腸癌術后吻合口漏的相關性研究較少，故其最佳截斷值仍不明確，且本研究為單中心、小樣本回顧性研究，具有一定局限性，尚未對NLR、LMR 與不同部位直腸癌及不同手術方式術后吻合口漏的關系進行研究。需進一步多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究進一步證實NLR、LMR 與直腸癌根治術后吻合口漏的關系及確定最佳截斷值。