基于FGF21水平分析絕經(jīng)女性高尿酸血癥與胰島素抵抗的相關(guān)性*

楊方，劉新宇

（1.錦州醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院，遼寧 錦州 121001；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 錦州 121000）

隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥患病率呈逐年升高趨勢。而高尿酸血癥越來越被認(rèn)為是各種慢性疾病的潛在危險(xiǎn)因素，比如慢性腎臟疾病、心血管疾病和代謝綜合征，并與痛風(fēng)有明確的因果關(guān)系[1-3]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥發(fā)病年齡多為絕經(jīng)后女性和中老年男性[4]。而女性絕經(jīng)后體重指數(shù)（BMI）、空腹血漿葡萄糖（FPG）、穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù)（HOMA-IR）、血清尿酸（serum uric acid,SUA）均高于絕經(jīng)前[5]。因此分析絕經(jīng)后女性發(fā)生代謝紊亂的危險(xiǎn)因素及其相互關(guān)系，對于預(yù)防及治療高尿酸血癥就顯得尤為重要。成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）是近年來新發(fā)現(xiàn)的成纖維細(xì)胞生長因子家族成員。其主要是由肝臟產(chǎn)生的代謝激素，在脂肪細(xì)胞和胰腺中也有表達(dá)，β-Klotho是FGF21 作用中的輔酶，可介導(dǎo)FGF21 通過肝臟PPAR-α、脂肪組織PPAR-γ 的信號途經(jīng)發(fā)揮生理作用，參與內(nèi)分泌代謝調(diào)節(jié)。在肥胖小鼠及糖尿病猴的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其可以改善胰島素抵抗（insulin resistance,IR），對血糖、血脂及體重均有益處。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖及相關(guān)代謝疾病（代謝綜合征、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝及高尿酸血癥）患者FGF21 水平升高[6-7]。這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)GF21 在糖脂代謝、IR、高尿酸血癥等病理、生理過程中發(fā)揮重要作用。本研究著重分析絕經(jīng)女性人群中FGF21 的表達(dá)，旨在闡明高尿酸血癥發(fā)生的病理過程，以及FGF21 在高尿酸血癥與IR 關(guān)系中的作用，為該病預(yù)防及治療提供更多的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月—2019年8月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的無癥狀高尿酸血癥絕經(jīng)患者76 例作為高尿酸血癥組。患者年齡45 ～67 歲，平均（55.90±4.46）歲。將高尿酸血癥患者以是否BMI ≥24 kg/m2為切點(diǎn)分為高BMI 組和正常BMI組，分別為35 和41 例。另選取同期本院體檢的健康絕經(jīng)女性80 例作為對照組，年齡45 ～62 歲，平均（55.61±4.69）歲。絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國指南（2018）[8]指出： 絕經(jīng)是指月經(jīng)永久性停止，屬回顧性臨床診斷，＞40 歲女性、末次月經(jīng)后12 個(gè)月仍未出現(xiàn)月經(jīng)，排除妊娠后則可臨床診斷為絕經(jīng)。中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識（2017）[9]指出： 不論男女，SUA 水平＞420μmol/L（7 mg/dl）即可定義為高尿酸血癥。中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識（2016年版）[10]指出： 目前我國成人BMI的切點(diǎn)為： 18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2為正常體重范圍，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2為超重，BMI ≥28 kg/m2為肥胖。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①男性；②未絕經(jīng)女性；③有子宮切除和雙側(cè)卵巢切除；④伴有甲狀腺疾病、高血壓、糖尿病、糖耐量異常、急性冠脈綜合征、急慢性心功能不全、急性腦血管疾病、急慢性腎功能不全、急慢性感染、急性痛風(fēng)、慢性疾病（HIV 感染、病毒性肝炎、狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、癲癇、活躍的癌癥及正在接受治療的癌癥）及嚴(yán)重抑郁；⑤正在服用激素、避孕藥、降壓藥、降脂藥、利尿藥及非甾體抗炎藥。研究對象均簽署知情同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

研究對象禁食12 h 后抽靜脈血，應(yīng)用日本日立公司的7600 型自動(dòng)生化分析儀檢測FPG、血清肌酐（Scr）、SUA、甘油三酯（TG）及總膽固醇（TC），應(yīng)用日本TOSOH 公司的HLC-723G7 型全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），采用電化學(xué)發(fā)光免疫測定法（美國羅氏公司）檢測空腹胰島素（FIns）。同時(shí)留取血液樣本并離心，取上清液，于-70℃冰箱中保存，應(yīng)用ELISA 法測定血清FGF21，采用美國Abcom 公司的檢測試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。按照穩(wěn)態(tài)評估法計(jì)算HOMA-IR，即HOMAIR=FPG×FIns/22.5，并對結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。由同一醫(yī)務(wù)人員測量身高、體重、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），并計(jì)算BMI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)M（P25，P75）表示，比較用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，相關(guān)分析用Pearson 法，繪制ROC 曲線，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高尿酸血癥組與對照組臨床資料比較

高尿酸血癥組與對照組BMI、Scr、SUA、TG、FGF21、FIns 及HOMA-IR 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），高尿酸血癥組均較對照組高。見表1。

表1 高尿酸血癥組與對照組臨床資料比較

2.2 高BMI 組與正常BMI 組臨床資料比較

高BMI 組與正常BMI 組SUA、FGF21、FIns 及HOMA-IR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），高BMI 組均較正常BMI 組高。見表2。

2.3 FGF21、ln（HOMA-IR）與臨床資料的相關(guān)性

經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析，F(xiàn)GF21 與BMI、TG、FPG及l(fā)nFIns呈正相關(guān)（P＜0.05）。ln（HOMA-IR）與BMI、TG、FPG 及l(fā)nFIns 呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

2.4 FGF21 與ln（HOMA-IR）的相關(guān)性

FGF21 與ln（HOMA-IR）呈正相關(guān)（r=0.752，P=0.000）。直線回歸方程為Y=0.0022X-0.8389（R2=0.566，P=0.000）。見圖1。

2.5 FGF21、ln（HOMA-IR）與SUA 的相關(guān)性

SUA 與ln（HOMA-IR） 呈正相關(guān)（r=0.537，P=0.000），直線回歸方程Y=90.82X+323.94（R2=0.288，P=0.000）。SUA 與FGF21呈正相關(guān)（r=0.573，P=0.000），直線回歸方程Y=0.2847X+189.7（R2=0.328，P=0.000）。見圖2、3。

表2 高BMI 組與正常BMI 組臨床資料比較

表3 FGF21、ln（HOMA-IR）與臨床資料的相關(guān)性參數(shù)

2.6 FGF21、ln（HOMA-IR）預(yù)測高尿酸血癥的ROC 曲線

圖1 FGF21 與ln（HOMA-IR）的相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖2 ln（HOMA-IR）與SUA 的相關(guān)性散點(diǎn)圖

以SUA＞420μmol/L 為診斷高尿酸血癥的標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)GF21 預(yù)測高尿酸血癥敏感性為0.645（95% CI： 0.537，0.753），特異性為0.863（95% CI： 0.787，0.938），ROC 曲線下面積為0.850（95% CI： 0.793，0.907）。ln（HOMA-IR）預(yù)測高尿酸血癥敏感性為0.855（95%CI： 0.775，0.934），特異性為0.887（95% CI： 0.817，0.956），ROC 曲線下面積為0.914（95% CI： 0.868，0.960）。見圖4。

圖3 FGF21 與SUA 的相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖4 FGF21、ln（HOMA-IR）預(yù)測高尿酸血癥的ROC 曲線

3 討論

絕經(jīng)后女性雌激素和孕激素水平降低會(huì)影響SUA 水平[11]。ST?CKL 等[12]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)是高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雌激素水平下降導(dǎo)致尿酸分泌蛋白表達(dá)受抑制而尿酸重吸收蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而使SUA水平升高[13-14]。而雌-孕激素療法可降低絕經(jīng)后女性高尿酸血癥的發(fā)生[15]。由于雌激素水平的下降，IR 增加，其可能通過增加胰島素合成、骨骼肌GLUT 4 表達(dá)，減少肝糖異生和糖原分解來影響IR 或胰島素敏感性，可能均為絕經(jīng)導(dǎo)致的變化[5，16-18]。此外，絕經(jīng)女性肥胖者增多，而肥胖會(huì)導(dǎo)致IR[19]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)SUA 升高在高胰島素血癥患者中普遍存在，且在糖尿病患者中高尿酸血癥發(fā)生率增加[20]。FGF21 作為一種有效的代謝調(diào)節(jié)因子，與血糖、血脂、BMI、IR 及SUA 關(guān)系密切[21]。

本研究顯示，F(xiàn)GF21 在高尿酸血癥組中升高，且FGF21 水平與SUA 水平呈正相關(guān)。國外有研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者FGF21、SUA 水平均升高，且FGF21與SUA 水平呈正相關(guān)，這與本文結(jié)果一致，由于SUA的升高引起內(nèi)皮功能障礙、一氧化氮合成減少、動(dòng)脈高壓的形成，使FGF21 代償性升高[21]。還有一研究表明FGF21 水平升高與EGFR 下降有獨(dú)立關(guān)聯(lián)，F(xiàn)GF21可預(yù)測腎臟疾病進(jìn)展[22]。本研究發(fā)現(xiàn)FGF21 預(yù)測高尿酸血癥的敏感性為0.645，特異性為0.863，提示血清FGF21 可作為標(biāo)志物，預(yù)測高尿酸血癥的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)FGF21 與IR 密切相關(guān)。FGF21 水平與ln（HOMA-IR）、lnFIns、FPG、TG 及BMI 呈正相關(guān)，且高BMI 組FGF21 水平高于正常BMI 組，這與其他學(xué)者研究結(jié)果相同[23]。而糖脂代謝異常、肥胖均與IR 有關(guān)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)黑棘皮病（acanthosis nigricans, AN）與IR 密切相關(guān)，而AN 患者FGF21 水平升高，其與HOMA-IR 呈正相關(guān)，且無論是否合并AN，肥胖者的FGF21 水平均升高[24]。FGF21 水平升高與糖代謝異常和IR 密切相關(guān)，血清FGF21 與TG、BMI、HOMA-IR 呈正相關(guān)，與HDL-C 呈負(fù)相關(guān)[25]。可能為在肥胖和IR 狀態(tài)下脂肪堆積增加，激活肝臟中的PPAR-α 或白色脂肪組織中的PPAR-γ，導(dǎo)致FGF21 mRNA 表達(dá)增加，F(xiàn)GF21 水平升高[26]。

本研究結(jié)果顯示IR 與高尿酸血癥密切相關(guān)，ln（HOMA-IR）與SUA 呈正相關(guān)，這與日本的一項(xiàng)前瞻性研究相符[27]。該研究表明升高的HOMA-IR 獨(dú)立預(yù)測高尿酸血癥的發(fā)生、發(fā)展，而且IR 本身或代償性高胰島素血癥可能導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生，其可能的發(fā)生機(jī)制為： ①胰島素水平升高激活了尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，增加尿酸的重吸收[20]；②胰島素可降低尿酸的腎清除率[5]；③胰島素水平升高可促進(jìn)肝臟脂肪的合成，導(dǎo)致嘌呤代謝異常使SUA 水平升高[28]。本研究發(fā)現(xiàn)ln（HOMA-IR）預(yù)測高尿酸血癥敏感性為0.855，特異性為0.887，表明ln（HOMA-IR）可預(yù)測高尿酸血癥的發(fā)生。而FGF21 水平升高是IR 和高尿酸血癥的共同點(diǎn)，其與ln（HOMA-IR）、SUA 均呈正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)即使在年輕、無疾病的受試者中，黃嘌呤氧化還原酶活性與IR 呈正相關(guān)，代謝綜合征和肥胖可能會(huì)進(jìn)一步增加黃嘌呤氧化還原酶活性[29]。黃嘌呤氧化還原酶能催化尿酸的形成，有研究顯示FGF21 水平與XOR 水平呈正相關(guān)，F(xiàn)GF21 可能參與IR 活化XOR的發(fā)生，進(jìn)而升高SUA[30]。因此推測FGF21 可能參與IR 致高尿酸血癥的病理過程，且對高尿酸血癥有預(yù)測作用。