妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦凝血功能及妊娠結局的變化

陳小蕓，李建華，胡繼芬（通信作者）

福建醫科大學附屬第一醫院 （福建福州 350005）

妊 娠 期 肝 內 膽 汁 淤 積 癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是孕中、晚期特有的并發癥，典型癥狀為無皮膚損傷的不明原因瘙癢，生化檢測血清總膽汁酸升高，可造成產后出血、胎兒窘迫、早產、羊水胎糞污染、不可預測的突發胎死宮內等[1]。目前，該病病因尚不明確，可能與女性激素、遺傳、免疫及環境等有關。有研究發現，由于ICP 孕婦血液流變學發生異常改變，導致其凝血功能受到影響，可能增加產后出血或血栓事件的發生風險[2-3]。本研究旨在探討ICP 孕婦凝血功能及妊娠結局的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月在福建醫科大學附屬第一醫院產科住院分娩的92例ICP 孕婦（單胎妊娠）作為病例組，并將其分為重度ICP 組（23例）和輕度ICP 組（69例）兩亞組。納入標準及分度標準：符合2015年中華醫學會婦產科學分會產科學組制定的《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》中的疾病相關診斷標準[4]，即出現其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；空腹血總膽汁酸≥10 μmol/L，可伴有肝功能異常；皮膚瘙癢和肝功能異常在產后恢復正常；輕度ICP 血清總膽汁酸10～40 μmol/L，臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無其他癥狀；重度ICP 血清總膽汁酸≥40 μmol/L，瘙癢嚴重，伴其他情況，如妊娠高血壓等。排除標準：合并非膽汁淤積引起的皮膚病、妊娠特異性皮炎、過敏反應、尿毒癥性瘙癢等瘙癢性疾病的孕婦；存在病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）、病毒感染（巨細胞病毒、EB 病毒）、肝膽系統基礎疾病（膽囊結石等）、自身免疫性肝炎、急性脂肪肝、子癇前期（HELLP 綜合征）藥物性肝損害等其他引起肝功能異常原因的孕婦；合并呼吸系統、消化系統、心血管系統、神經系統等嚴重內外科疾病的孕婦；非單胎妊娠的孕婦；非自然受孕的孕婦。以系統隨機抽樣法選取同期在福建醫科大學附屬第一醫院產科住院分娩的105名自然受孕健康孕婦作為對照組。3組年齡及初產婦占比比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 方法

收集病例組和對照組的臨床資料及實驗室指標，并對其凝血功能指標[凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）]、血小板相關指標[血小板計數（platelet count，PLT）、血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）、血小 板比積（plateletcrit，PCT）、平均血小板內容物濃度（mean platelet component，MPC）]、圍生兒結局進行統計分析。檢測方法：采集所有研究對象晨起空腹外周靜脈血4 ml 于真空采血管內，運用全自動血凝分析儀（SYEMEX CS-5100）及全自動血液分析儀（SYEMEX ADVIA-2120i）測定凝血功能指標及血小板相關指標，并嚴格按照試劑盒及儀器的說明完成操作。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 凝血功能指標

重度ICP 組PT、APTT、INR 均高于對照組和輕度ICP組，差異有統計學意義（P<0.05）；輕度ICP 組與對照組PT、APTT、INR 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；3組FIB 比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 血小板相關指標

3組MPV、PCT 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；輕度ICP 組的PLT 低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；重度ICP 組的MPC 低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表2 3組凝血功能指標比較（±s）

表2 3組凝血功能指標比較（±s）

注：與對照組比較，aP<0.05；與輕度ICP 組比較，bP<0.05；PT 為凝血酶原時間，APTT 為活化部分凝血活酶時間，FIB 為纖維蛋白原，INR 為國際標準化比值

組別 例數 PT（s） APTT（s） FIB（g/L） INR重度ICP 組 23 10.96±0.70ab 28.27±5.78ab 4.10±1.20 0.10±0.10ab輕度ICP 組 69 10.87±0.56 26.41±2.57 4.12±0.75 0.95±0.48對照組 105 10.93±0.60 26.24±2.61 4.04±0.72 0.95±0.53

表3 3組血小板相關指標比較（±s）

表3 3組血小板相關指標比較（±s）

注：與對照組比較，aP<0.05；PLT 為血小板計數，MPV 為血小板平均體積，PCT 為血小板比積，MPC 為平均血小板內容物濃度

組別 例數 PLT（×109/L） MPV（fl） PCT（%） MPC（g/L）重度ICP 組 23 218.83±53.61 9.53±1.70 0.20±0.04 248.35±19.66a輕度ICP 組 69 201.88±45.65a 9.34±1.50 0.19±0.05 256.72±22.36對照組 105 217.77±52.60 8.99±1.28 0.19±0.05 261.64±22.48

2.3 圍生兒并發癥

重度ICP 組新生兒窒息發生率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；重度ICP 組與輕度ICP 組新生兒窒息發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）；輕度ICP 組和重度ICP 組早產兒發生率均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；重度ICP 組早產兒發生率高于輕度ICP 組，差異有統計學意義（P<0.05）；3組羊水污染發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 3組圍生兒并發癥發生情況比較［例（%）］

3 討論

ICP 是妊娠特有的并發癥，可導致嚴重的母嬰并發癥，如早產、產后出血、胎兒宮內窘迫及突發死亡等，危及孕婦生命[5]，因此，孕期應重視ICP 的篩查、診斷及治療，以減少不良母嬰結局的發生。

本研究結果顯示，重度ICP 組PT、APTT、INR 均高于對照組和輕度ICP 組（P<0.05），而輕度ICP 組PT、APTT、INR 未見明顯改變，且3組FIB 比較無顯著差異。王敏[6]的研究也發現重度ICP 孕婦PT 明顯延長，FIB 未見明顯改變，但其研究未發現APTT 的改變。以上研究均提示重度ICP 可對凝血功能造成顯著的影響，可能通過影響外源性及內源性凝血系統發揮作用，增加出血風險，導致產后出血。PT是外源性凝血系統功能的重要監測指標，其延長多見于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ及纖維蛋白原的缺乏；而APTT 是內源性凝血途徑的重要監測指標，其延長可見于凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ的減少[7]。維生素K 是由茶脂類化合物組成的脂溶性維生素，是合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的必要成分，其吸收必須伴隨腸道脂性物質（如膽鹽和脂肪等）的吸收。ICP 孕婦因脂肪吸收欠佳，且肝臟膽鹽分泌減少，影響維生素K 的吸收，導致維生素K 缺乏，最終阻礙凝血因子的合成，使得APTT、PT 延長，造成凝血功能障礙，從而增加出血風險[8]，因此，應加強對重度ICP 孕婦凝血功能的監測，警惕產后出血風險；但對于是否使用維生素K 糾正凝血功能，預防產后出血，目前仍無定論，有待今后更多的臨床試驗進一步證實。

本研究結果顯示，重度ICP 組新生兒窒息發生率及早產兒發生率明顯升高。Glantz 等[9]做了大數據研究，發現ICP 孕婦膽汁酸水平與胎兒早產、新生兒窒息等不良圍生兒結局成正相關，與張雅麗等[10]的研究結果相似，目前認為其可能與高濃度的膽汁酸沉積在胎盤絨毛血管，導致血管痙攣，影響胎盤血供，降低胎兒血氧分壓有關[11]；也有研究認為，可能由于ICP 孕婦凝血功能異常而出現微循環障礙，影響胎盤血供，加之細胞炎癥因子的釋放[12]，從而造成胎兒宮內窘迫、新生兒窒息、早產等風險增加。有研究發現，ICP 孕婦經過積極的降膽汁酸治療，有助于改善早產、胎兒宮內窘迫、新生兒窒息等圍生兒不良結局[13]，因此，積極治療ICP 孕婦，尤其是重度ICP 孕婦，降低膽汁酸水平，對于改善圍生兒不良結局具有重要的作用。

本研究結果顯示，重度ICP 孕婦PLT、MPV、PCT 未見明顯改變，MPC 較健康孕婦降低，與唐海燕等[14]的研究結果不同，其發現與健康孕婦比較，ICP 孕婦PLT 降低，MPV升高，兩研究結果不同可能與不同臨床中心和樣本量有關，有待多中心、大樣本的研究進一步明確。但臨床發現，只有當血小板的絕對值下降到一定程度（如<50×109/L），才可能對凝血功能造成明顯的影響。目前，相關研究結果都顯示ICP 孕婦血小板數量較健康孕婦無顯著下降，由此推測ICP 孕婦血小板相關指標的改變與凝血功能改變并無絕對相關性，當然，此結論有待更大樣本量的進一步研究。

綜上所述，重度ICP 孕婦凝血功能改變明顯，易導致產后出血，增加圍生兒不良結局的發生風險，臨床需高度重視，于圍生期給予積極干預，以顯著改善ICP 孕婦的妊娠結局。

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