血清APN leptin及8-OHdG水平與小兒癲癇發作及認知損害的關系

拜翠蓮，李 昭，史曉玲

(青海省婦女兒童醫院神經內科，青海 西寧 810000)

小兒癲癇是兒童常見神經系統疾病，患病率約為0.3%～0.6%，臨床表現復雜多樣。兒童中樞神經系統發育不成熟，神經介質釋放不穩定，對刺激和驚厥十分敏感，與病因、發作部位、擴散程度相關。有文獻報道[1]，約30%的癲癇患兒伴隨認神經系統發育不良和知功能損害，頻繁癲癇發作、癥狀控制不良也會加重認知障礙和神經功能遲緩的嚴重程度，患兒出現注意力缺陷、行為障礙、學歷能力下降、社會功能倒退等，給患兒日常生活和學習造成不利影響。國外研究發現[2]，脂聯素(APN)、瘦素(leptin)在癲癇繼發認知功能損害患兒的血清中也存在異常表達，這可能與神經退行性病變的病理生理機制相關。也有研究指出[3]，小兒癲癇繼發認知損害與神經系統組織氧化應激反應有關，8-羥基脫氧鳥苷(8-Hydroxy-Deoxyguanosine，8-OHdG)是DNA氧化損傷的生物標志物，檢測8-OHdG可以直接反映機體氧化應激情況。本研究探討血清脂聯素(APN)、瘦素(leptin)及8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)水平與小兒癲癇發作及認知損害的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年1月至2019年12月我院收治的122例小兒癲癇患兒為研究對象。納入標準：符合小兒癲癇的診斷標準[4]；年齡3～12歲；首次發病且就診前未服用抗癲癇藥物。排除標準：腦癱、孤獨癥、先天性腦發育畸形、遺傳代謝疾病、腦腫瘤、中毒性腦病；頭顱影像學檢查器質性腦病；合并其他系統嚴重疾病。其中男69例，女53例；年齡3～10歲，平均年齡(6.36±0.75)歲；既往病史：圍產期腦損傷18例，顱內感染42例，腦血管病17例，腦外傷32例，高熱驚厥腦損傷13例。以韋氏兒童智力量表評估患兒的認知功能，評分≤69分判定為認知損害，根據患兒得分，將122例癲癇患兒分為認知正常癲癇組82例和認知損害癲癇組40例。選取同期60例體檢正常幼兒納入健康對照組，均排除癲癇史以及各種急慢性疾病。本研究經醫院倫理委員會批準，患兒家長簽署知情同意書。

1.2方 法

1.2.1血生化指標檢測：清晨空腹采血，分離血清，儀器設備：日立7600全自動生化分析儀，檢測血清APN、leptin及8-OHdG水平。APN采用酶聯免疫法，leptin采用雙抗體夾心ELISA法，APN和leptin試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司。8-OhdG采用8-OhdG，試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司。嚴格按照說明書檢測。

1.2.2認知功能評估：使用韋氏兒童智力量表第4版[5](Wechsler Intelligence Scale for children-Ⅳ，WISC-Ⅳ)評估，由1名專業訓練醫師進行評估。該量表包括：一般能力、語言理解、知覺推理、認知效率、工作記憶、加工速度等10個分測驗，適用2歲6個月至16歲兒童，信效度良好，在全球應用廣泛。評分標準：≥120分為超常，110～119為高于平常，90～109分為平常，80～89分為低于平常，70～79分為臨界值，≤69分為認知損害，其中50～69分為輕度損害，35～49分為中度損害，20～34為重度損害，0～19分為極重度損害。

2 結 果

2.1三組一般資料比較：認知損害癲癇組、認知正常癲癇組、健康對照組的性別、年齡比較，無顯著性差異(P>0.05)。認知損害癲癇組患兒的韋氏兒童智力量表評分低于認知正常癲癇組和健康對照組(P<0.05)。見表1。

表1 三組一般資料比較

2.2三組血清APN、Leptin及8-OHdG水平比較：認知損害癲癇組患兒的血清APN水平低于認知正常癲癇組和健康對照組(P<0.05)，leptin、8-OHdG水平高于認知正常癲癇組和健康對照組(P<0.05)。認知正常癲癇組患兒的血清APN水平低于健康對照組(P<0.05)，leptin、8-OHdG水平高于健康對照組(P<0.05)。見表2。

表2 三組血清APN Leptin及8-OHdG水平比較

2.3癲癇患兒血清APN、Leptin及8-OHdG水平與韋氏兒童智力量表評分的相關性：癲癇患兒血清APN水平與韋氏兒童智力量表評分呈正相關(r=0.385，P<0.05)。leptin和8-OHdG水平與韋氏兒童智力量表評分呈負相關(r=﹣0.533，r=﹣0.428，P<0.05)。

2.4小兒癲癇認知損害的Logistic回歸分析：以小兒癲癇認知功能為因變量(認知損害=1，認知正常=0)，血清APN、leptin及8-OhdG為自變量進行logistic回歸分析。校正性別、年齡混雜因素后，結果顯示，血清APN水平增加(OR=0.583)與認知損害呈負的關聯。血清leptin水平增加(OR=1.826)、血清8-OhdG水平增加(OR=2.849)與認知損害呈正的關聯。見表3。

表3 小兒癲癇認知損害的Logistic回歸分析

3 討 論

APN是一種內源性生物活性多肽，主要由脂肪細胞分泌。既往研究發現[6]，APN與胰島素敏感性有關，調節脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，通過檢測APN水平可以預測2型糖尿病及并發癥的發生風險。隨著研究深入，APN被發現與機體代謝密切相關，APN與受體結合發揮，具有抗炎癥、抗動脈粥樣硬化、血管內皮保護功能等多種生物學作用，參與調控認知障礙的發生、發展。一項動物研究報道[7]，神經認知障礙小鼠海馬長鏈非編碼RNA表達在突觸傳遞、膽堿能神經遞質、脂聯素分泌與調節等存在差異，神經認知障礙發病機制與機體能量代謝有關。謝海輝等[8]研究發現，老年患者血清APN水平升高，認知功能障礙發生率降低，說明血清APN水平與腦氧代謝和認知功能障礙具有一定關聯。虎子穎等[9]研究發現，APN水平是認知障礙的獨立危險因素，有氧運動可以提高患者血清APN水平，進而改善患者認知功能，尤其是延遲回憶、視空間與執行功能。本研究探討APN水平與小兒癲癇發作及認知損害的關系，結果顯示，認知損害癲癇組的血清APN水平低于認知正常癲癇組和健康對照組，且認知正常癲癇組的血清APN水平低于健康對照組，進一步分析發現，癲癇患兒血清APN水平與韋氏兒童智力量表評分呈正相關(r=0.385)，Logistic回歸分析顯示血清APN水平增加(OR=0.583)與認知損害呈負的關聯，是小兒癲癇認知損害的保護因素。這說明了癲癇發作患兒的血清APN水平普遍低于健康人群，且APN與認知障礙具有關聯，癲癇患兒的血清APN水平越低，患兒認知損害越嚴重。

Leptin是脂肪細胞分泌的一種激素，與食欲、機體代謝、免疫力等多方面相關。leptin分泌增加可以參與糖、脂肪代謝，抑制脂肪細胞合成，增加能量消耗，從而減輕體重。近年來多項研究發現，肥胖和leptin高水平是認知功能障礙的危險因素。一項動物實驗發現[10]，在認知損傷大鼠中，大鼠血漿、腦脊液、海馬中的leptin水平明顯升高，leptin與認知損傷具有明顯關聯。本研究探討leptin水平與小兒癲癇發作及認知損害的關系，結果顯示，認知損害癲癇組的血清leptin水平高于認知正常癲癇組和健康對照組，且認知正常癲癇組的血清leptin水平高于健康對照組，進一步分析發現，癲癇患兒血清leptin水平與韋氏兒童智力量表評分呈負相關(r=﹣0.533)，血清leptin高水平(OR=1.826)是小兒癲癇伴認知損害的危險因素。這說明了癲癇發作患兒的血清leptin水平普遍高于健康人群，且leptin與認知障礙具有關聯，癲癇患兒的血清leptin水平越高，患兒認知損害越嚴重。研究探討血清瘦素脂聯素比值對患者認知功能水平的影響，發現血清leptin與APN比值越高，即leptin高水平、APN低水平，腦出血患者的認知功能越差[11]。分析病理機制，leptin與APN均由脂肪細胞合成分泌，共同調控機體代謝，leptin高水平、APN低水平通過糖基化反應、炎癥反應、內皮細胞功能損傷、神經退行性病變等多途徑發揮神經毒性作用，引起大腦海馬物質代謝紊亂，同時內皮細胞功能失調也會引起腦組織缺血缺氧變性。

小兒癲癇發作時，大腦神經元超同步化放電，有病理機制學說表示，癲癇繼發認知損害與神經系統組織氧化應激有關[12]。當神經組織氧化系統紊亂，大量氧自由基釋放增加，損傷線粒體參與癲癇病理過程，增加癲癇易感性。8-OHdG是DNA氧化損傷的生物標志物，本研究發現，認知損害癲癇組患兒的血清8-OHdG水平高于認知正常癲癇組和健康對照組，且認知正常癲癇組患兒的血清8-OHdG水平高于健康對照組。8-OHdG水平與韋氏兒童智力量表評分呈負相關(r=﹣0.428)，血清8-OhdG高水平(OR=2.849)是小兒癲癇認知損害的危險因素。這說明了氧化應激與癲癇發作、認知功能損害具有關聯，癲癇患兒的血清8-OHdG水平越高，患兒認知損害越嚴重。有研究表示，癲癇發作后大腦膠質細胞增生，谷氨酸、腦啡肽等神經遞質異常分泌，脂質過氧化反應，產生大量的氧自由基損傷線粒體，造成神經元損傷、髓鞘脫失等病理改變，對大腦神經發育產生不利影響，從而導致認知功能損害[13]。綜上所述，血清APN、leptin及8-OHdG水平與小兒癲癇發作密切相關，也是導致認知損害的重要影響因素。通過監測血清APN、leptin及8-OHdG水平，深入揭示小兒癲癇伴認知損害的病理機制，為小兒癲癇發作的臨床診治提供參考。