大劑量牛肺泡表面活性物質治療新生兒呼吸窘迫征的醫(yī)學價值和經(jīng)濟價值研究

陳 琨，秦華均

(重慶三峽中心醫(yī)院兒童急診科，重慶 404000)

新生兒呼吸窘迫征(NRDS)也稱為新生兒肺透明膜病，由缺乏肺泡表面活性物質導致肺泡進行性萎縮引起，NRDS患兒多于出生4～12h內出現(xiàn)進行性呼吸困難、發(fā)紺、呻吟和吸氣三凹征等癥狀，嚴重者出現(xiàn)呼吸衰竭。NRDS病情危急，且進展速度快，是導致新生兒死亡的重要原因。早期機械輔助通氣和對癥治療基礎上，補充肺泡表面活性物質是目前治療NRDS的有效手段，可有效調節(jié)肺泡表面張力，防治肺泡塌陷和改善患兒氧合功能，顯著緩解NRDS患兒癥狀體征和降低病死率。但醫(yī)學對肺泡表面活性物質治療NRDS的具體最佳劑量尚無統(tǒng)一定論，臨床具體應用存在劑量差異，且關于晚期早產(chǎn)兒(胎齡34～36周)的應用劑量報道較少，同時晚期早產(chǎn)兒的NRDS病情往往相對嚴重，臨床對晚期早產(chǎn)兒NRDS認識不足，習慣上將晚期早產(chǎn)兒與足月兒等同看待，待出現(xiàn)明顯NRDS癥狀時才能確診和給予小劑量PS治療，但并無權威證據(jù)表明小劑量PS治療NRDS能最佳獲益，因此探討PS的最佳劑量具有醫(yī)學價值[1]。同時PS的價格昂貴，市場價格約3800～4000RMB/瓶，探討PS的最佳劑量對指導PS合理使用、節(jié)約PS成本和縮短住院費用等具有經(jīng)濟價值?；谏鲜鲅芯勘尘?，本研究對90例NRDS開展隨機單盲對照試驗，重點探討大劑量(100mg/kg)PS治療NRDS的醫(yī)學價值和經(jīng)濟價值，詳情如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料：本研究納入2017年2月至2019年8月期間在本院新生兒科診治的90例NRDS患兒，納入標準：①根據(jù)臨床和影像學表現(xiàn)，均符合《實用新生兒學》(第4版)[2]中“NRDS”診斷標準；②單胎妊娠，胎齡34～36周；③患兒父母知曉本研究，簽署研究知情同意書。排除標準：①胎糞吸入、肺炎等因素引起的呼吸窘迫；②合并先天性心臟病、宮內感染、畸形；③合并顱內出血、肺內出血或休克；④入組前接受過NRDS相關治療者。根據(jù)簡單隨機分組方法將90例NRDS患兒分為常規(guī)組(n=45)和研究組(n=45)，常規(guī)組男性26例，女性19例；胎齡34～36周，平均(35.08±0.53)周；出生體重1850～2647g，平均(2308.57±251.92)g；剖宮產(chǎn)分娩38例，陰道分娩7例；出生5min Apgar 0～3分5例，4～7分19例，8～10分21例。研究組男性28例，女性17例；胎齡34～36周，平均(35.10±0.49)周；出生體重1843～2706g，平均(2292.57±250.74)g；剖宮產(chǎn)分娩37例，陰道分娩8例；出生5min Apgar 0～3分4例，4～7分21例，8～10分20例。兩組NRDS患兒臨床資料比較均無顯著差異(P>0.05)，均衡可比性較好。

1.2方法：所有NRDS患兒入院后給予化痰、抗感染、營養(yǎng)支持和維持酸堿平衡等基礎治療，給予持續(xù)氣道內正壓通氣(CPAP)治療，根據(jù)心電監(jiān)護和血氣分析結果調整呼吸機參數(shù)，維持動脈血氧分壓(PaO2)50～80mmHg，脈氧目標為90%～95%。待患兒NRDS癥狀好轉，呼吸平穩(wěn)，生命體征穩(wěn)定后撤離CPAP，給予普通氧療。常規(guī)組和研究組分別給予70mg/kg標準劑量和100mg/kg大劑量PS(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格70mg/支)治療，PS使用方法：用細塑料導管經(jīng)氣管插管注入肺部，總PS劑量分4次，分別采用平臥位、右側臥位、左側臥位和半臥位的順序快速注入，每2次注藥間隔15s，每次注藥后氣囊加壓通氣1min，使PS均勻分布在肺表面，便于吸收。兩組PS注藥后4～6h內避免吸痰，密切監(jiān)測NRDS患兒病情，根據(jù)病情需要在間隔12h以上再次使用PS 1～2次，兩組住院期均由同組醫(yī)護人員救治。

1.3研究指標：觀察兩組NRDS患兒治療前和治療后動脈血氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、pH值、呼氣末正壓(PEEP)、吸入氧濃度(FiO2)、呼吸指數(shù)(RI)等變化，組內治療前后差值均用絕對值表示；記錄兩組CPAP時間、PS用藥次數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間和醫(yī)療費用等指標，其中并發(fā)癥包括肺出血、肺氣漏、呼吸機相關性肺炎和顱內出血等。

2 結 果

2.1兩組NRDS患兒PaO2、PaCO2、pH比較：見表1，兩組患兒治療前PaO2、PaCO2、pH比較均無顯著差異(P>0.05)，治療48h后PaO2、pH均明顯升高，PaCO2明顯下降(P<0.05)；與常規(guī)組治療48h后比較，研究組PaO2、pH均顯著較高，PaCO2顯著較低(P<0.05)。

表1 兩組治療前后PaO2 PaCO2 PH比較

2.2兩組NRDS患兒PEEP、FiO2、RI比較：見表2，兩組患兒治療前CPAP參數(shù)FiO2、RI比較均無顯著差異(P>0.05)，治療48h后PEEP明顯升高，F(xiàn)iO2、RI均明顯下降(P<0.05)；與常規(guī)組治療48h后比較，研究組治療PEEP顯著較高，F(xiàn)iO2、RI顯著較低(P<0.05)。

表2 兩組治療前后PEEP FiO2 RI比較

2.3兩組NRDS患兒治療情況比較：見表3，兩組患兒NRDS并發(fā)癥發(fā)生率、病死率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，研究組CPAP時間和PS用藥次數(shù)均短于或少于常規(guī)組(P<0.05)。

表3 兩組NRDS相關治療情況比較

2.4兩組患兒住院情況及醫(yī)療總費用比較：見表4，研究組患兒住院時間、醫(yī)療總費用短于或少于常規(guī)組(P<0.05)；與標準劑量70mg/kg PS治療NRDS比較，大劑量100mg/kg PS治療可節(jié)省約7200元RMB/例。與常規(guī)組比較，研究組45例NRDS患兒共節(jié)省約32.40萬元RMB。

表4 兩組住院時間和醫(yī)療費用比較

3 討 論

NRDS的發(fā)病機制尚未完全明確，多認為與患兒肺發(fā)育不成熟，肺泡表面活性物質(磷脂蛋白混合物)分泌不足有關，表現(xiàn)為肺表面張力增大和肺順應性下降，同時新生兒呼吸力量較弱，加劇肺換氣和通氣功能障礙[3]。根據(jù)NRDS的發(fā)病機制，補充外源性PS成為臨床治療NRDS的主要手段。目前臨床使用的肺泡表面活性物質分為動物源性和合成型兩類，與合成型比較，動物源性肺泡表面活性物質使用更廣，具有縮短機械通氣時間和氧療時間的作用。以往報道[4]指出與標準劑量100mg/kg豬肺泡表面活性物質治療NRDS比較，大劑量(200mg/kg)在改善NRDS患兒氧合功能和減少藥物使用有明顯優(yōu)勢，且并不增加副作用。本研究使用的是國產(chǎn)自主研發(fā)的牛肺泡表面活性物質(珂立蘇)，說明書推薦劑量是40～100mg/kg，臨床應用劑量存在較大差異，牛肺泡表面活性物質與豬肺泡表面活性物質的有效成分種類、含量以及制作工藝存在差別，大劑量牛肺泡表面活性物質是否也能取得增益療效尚需大量研究論證。

本研究NRDS患兒均為晚期早產(chǎn)兒，胎齡34～36周，由于晚期早產(chǎn)兒與足月兒胎齡和體格接近，因此臨床中并未嚴格區(qū)分二者，相關診療趨同。但事實上晚期早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS的治療處理存在諸多缺陷，表現(xiàn)為：①晚期早產(chǎn)兒的呼吸系統(tǒng)代償能力較好，早期NRDS癥狀并不明顯，直到PS耗盡和出現(xiàn)明顯NRDS癥狀時才易被察覺，使得NRDS診斷時間較晚，且出現(xiàn)NRDS明顯癥狀時，NRDS病情往往較重[5]；②晚期早產(chǎn)兒NRDS的PS使用劑量多參考足月兒，目前臨床出于安全性和經(jīng)濟成本考慮，對PS的使用劑量往往比較謹慎，在我國廣大中西部地區(qū)或基層醫(yī)療單位多采用小劑量50mg/kg或標準劑量70mg/kg治療，但目前關于不同劑量牛肺泡表面活性物質治療NRDS的報道較少，已有報道結論也存在一定差異[6]。本研究為了臨床更合理使用PS，不僅從醫(yī)學價值角度進行分析，而且從經(jīng)濟價值角度深入探討，這也是本研究的創(chuàng)新之處。

本研究機采用CPAP行械通氣治療，CPAP作為新型通氣模式，不僅能維持肺泡開放，增加肺泡面積和避免肺泡萎縮，降低肺泡表面活性物質的消耗量，改善NRDS患兒的呼吸和通氣功能，而且CPAP操作無創(chuàng)，避免破壞NRDS患兒呼吸道[7]。本研究分別采用標準劑量70mg/kg和大劑量100mg/kg PS治療，結果顯示與常規(guī)組治療48h比較，研究組治療48h后PaO2、pH、PEEP顯著較高，PaCO2、FiO2、RI顯著較低，說明與標準劑量70mg/kg PS治療NRDS相比，大劑量100mg/kg PS在改善NRDS患兒血氣分析和呼吸機參數(shù)方面有明顯優(yōu)勢，這與熊麗[8]研究結論相一致。本研究還顯示，兩組NRDS患兒并發(fā)癥和病死率接近，但研究組CPAP時間明顯縮短，而且基本上大劑量使用1次PS即可取得滿意的療效，見效快，因此研究組PS的使用次數(shù)和醫(yī)療總費用顯著較少，住院時間也明顯縮短，提示PS治療NRDS可能存在明顯的量效關系，大劑量100mg/kg PS能縮短機械通氣時間和節(jié)約PS用量，每例NRDS患兒約節(jié)省7200元RMB，促進患兒早日出院和減輕NRDS父母醫(yī)療負擔，具有較好的經(jīng)濟價值。

綜上所述，國產(chǎn)牛肺泡表面活性物質治療NRDS具有明顯的量效關系，對于晚期早破產(chǎn)兒NRDS的PS治療應盡量給予大劑量100mg/kg治療，具有顯著的醫(yī)學價值和經(jīng)濟價值。