血清ALB、AGR2、CXCL5水平與膀胱惡性腫瘤治療后轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究

王宏臻，符定軍，蕭如凱，李 赟

(1.廈門長庚醫(yī)院泌尿外科，福建 廈門 361028；2.新余市人民醫(yī)院泌尿外科，江西 新余 338000)

膀胱癌是膀胱惡性腫瘤中常見的一種腫瘤類型[1]。調(diào)查研究顯示，男性人群膀胱癌發(fā)生率明顯高于女性人群[2]。膀胱癌的發(fā)生率近年來呈日益上升發(fā)展趨勢，在很大程度上影響其生活水平[3-4]。膀胱癌早期癥狀不明顯，特異性較為缺乏，致使在確診時(shí)，多數(shù)患者已處于中晚期，使得治療最佳時(shí)期被耽誤，進(jìn)而影響治療效果。現(xiàn)階段，對于膀胱癌臨床治療而言，手術(shù)切除為其首選治療手段。但是，仍舊有50%～80%患者術(shù)后會發(fā)生轉(zhuǎn)移。隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)持續(xù)且快速發(fā)展，在惡性腫瘤臨床早期輔助診斷方面，分子腫瘤標(biāo)志物現(xiàn)已成為研究熱點(diǎn)。膀胱癌的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要影響因素表現(xiàn)在：①原癌基因激活；②抑癌基因失活[5]。白蛋白(Albumin，ALB)是一種臨床重要的蛋白質(zhì)，通過檢測ALB水平可診斷多種疾病的發(fā)展。前梯度蛋白2(Anterior Gradient Protein 2，AGR2)在多種惡性腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，能夠增加腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，與腫瘤的預(yù)后效果密切相關(guān)。趨化因子配體5(C-X-C motif ligand5，CXCL5)在癌細(xì)胞的生長和發(fā)育以及凋亡過程中占據(jù)重要地位，與此同時(shí)與多種癌癥復(fù)發(fā)密切相關(guān)。本文將研究分析血清ALB、AGR2、CXCL5水平與膀胱惡性腫瘤治療后轉(zhuǎn)移的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：從2018年1月～2019年10月我院收治的膀胱惡性腫瘤患者中篩選出71例，患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，設(shè)置為試驗(yàn)組；另于同期，隨機(jī)選取體檢健康人員71例，設(shè)置為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院理論委員會審核批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為膀胱惡性腫瘤；②患者及其家屬均知情且簽署同意書；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不甚完整；②合并其他惡性腫瘤患者；③合并肝腎等重要臟器類疾病患者。

1.3觀察指標(biāo)：所有患者均在氣管插管全身麻醉成功后，在下腹部正中線作縱行切口，行膀胱癌根治術(shù)以及淋巴結(jié)清掃術(shù)。并且，在手術(shù)當(dāng)天清晨，抽取所有患者空腹靜脈血5 ml，對照組于體驗(yàn)當(dāng)天清晨同樣抽取空腹靜脈血5 ml，所采集血液樣本均在采集后2 h以內(nèi)，經(jīng)離心分離血漿，獲取上清液，予以編號，并置于-80℃冰箱中保存，待檢測。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測患者血清AGR2、CXCL5水平，檢驗(yàn)試劑盒均購自廣州邊金生物科技有限公司，并嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟進(jìn)行檢測操作。另外，采用溴甲酚紫法檢測ALB水平。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較：試驗(yàn)組與對照組性別及年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組血清ALB、AGR2、CXCL5水平比較：試驗(yàn)組血清ALB、AGR2、CXCL5水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清ALB、AGR2、CXCL5水平比較

2.3兩組血清ALB、AGR2、CXCL5陽性表達(dá)率比較：試驗(yàn)組血清ALB、AGR2、CXCL5陽性表達(dá)率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清ALB、AGR2、CXCL5陽性表達(dá)率比較[例(%)]

2.4膀胱惡性腫瘤治療后轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析：多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：ALB、AGR2、CXCL5是膀胱惡性腫瘤治療后轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 膀胱惡性腫瘤治療后轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

3 討論

ALB在臨床上較為重要，通過檢測ALB水平，能夠?qū)Χ喾N疾病發(fā)展及變化進(jìn)行監(jiān)測診斷及預(yù)估。ALB可作為術(shù)后疾病復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。并且，臨床研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后疾病復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移方面，ALB相較于其他類型蛋白質(zhì)水平預(yù)測更為準(zhǔn)確。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ALB水平明顯高于對照組，這就說明，膀胱癌患者相較于正常人，機(jī)體內(nèi)ALB水平呈偏高狀態(tài)，該狀態(tài)下ALB更為敏感，反應(yīng)速度較快。因此，ALB可作為預(yù)測指標(biāo)，預(yù)估膀胱癌患者術(shù)后病情發(fā)展。術(shù)后膀胱癌發(fā)生轉(zhuǎn)移并復(fù)發(fā)主要原因在于癌細(xì)胞產(chǎn)生了耐藥性，而正常細(xì)胞再次遭受侵襲所致。有研究發(fā)現(xiàn)，對于膀胱癌組織而言，在不同分期方面，相較于非浸潤型，浸潤型ALB陽性表達(dá)率更高，而在不同分級方面，相較于G1、G2級，G3級ALB陽性表達(dá)率更高。由此可知，ALB與膀胱癌轉(zhuǎn)移及浸潤聯(lián)系較為緊密，通過對ALB水平進(jìn)行檢測，可對腫瘤大小及良惡性作一定評估，這對提高患者預(yù)后來說意義重大[6]。

AGR2位于人第7號染色體上，其長度為763 bp，屬于基因編碼蛋白，是二硫鍵異構(gòu)酶家族成員。臨床研究表明，AGR2對P53磷酸化及其活性具有抑制作用，可致其無法對細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，從而引發(fā)癌變。在前列腺癌、肺癌以及乳腺癌等腫瘤組織中，AGR2表達(dá)往往較高。另外，研究表明，將肺癌細(xì)胞中AGR2基因敲除，能夠有效減少肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。乳腺癌組織中，AGR2表達(dá)明顯上調(diào)，與其臨床病理特征存在關(guān)聯(lián)性，是一項(xiàng)可對患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測的重要指標(biāo)。鼻咽癌組織細(xì)胞匯總AGR水平明顯上升，對AGR2表達(dá)進(jìn)行抑制后發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞侵襲能力及遷移能力均遭到削弱。本研究中，試驗(yàn)組血清AGR2陽性表達(dá)率明顯高于對照組，這提示AGR2或參與膀胱癌發(fā)生、發(fā)展過程。另有研究表明，AGR2陽性表達(dá)率與腫瘤分期具有相關(guān)性。在胃癌TNM分期上，分期越晚，腫瘤體積就越大。同時(shí)，侵襲深度也就越加明顯，AGR2陽性表達(dá)就更高。另外，研究發(fā)現(xiàn)，AGR2陽性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤分化程度存在相關(guān)性。以上研究結(jié)論表明，在腫瘤發(fā)生、增殖以及發(fā)展過程中，AGR2擔(dān)任著重要角色。因此，AGR2可作為較為重要指標(biāo)對惡性腫瘤病情進(jìn)展進(jìn)行評價(jià)。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血清AGR2水平、AGR2陽性表達(dá)率明顯高于對照組，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，AGR2為膀胱癌術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，這提示了AGR2與膀胱癌臨床病理特征存在密切關(guān)聯(lián)。同時(shí)，AGR2還可能參與了進(jìn)一步的發(fā)生及發(fā)展。

趨化因子是一類低分子量蛋白，可將白細(xì)胞吸引，使其遷移至感染部位，在炎性反應(yīng)中擔(dān)任著重要角色。趨化因子與腫瘤組織內(nèi)的新血管生成聯(lián)系較為緊密。CXCL5對新血管生成具有促進(jìn)作用，與其配體結(jié)合后，可促進(jìn)腫瘤發(fā)展進(jìn)程。有關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在大腸癌、非小細(xì)胞癌以及前列腺癌、胰腺癌與膀胱癌中，CXCL5表達(dá)水平均較為顯著。本研究表明，試驗(yàn)組血清CXCL5水平以及其陽性表達(dá)率均明顯高于對照組，這就表明，CXCL5在膀胱癌中表達(dá)水平較高，與上述文獻(xiàn)相一致。研究顯示，腫瘤臨床分級及病理分期是影響膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素，分期及分級越高的患者免疫功能較差，對腫瘤監(jiān)測能力較差，容易出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ALB、AGR2、CXCL5是膀胱惡性腫瘤治療后轉(zhuǎn)移的影響因素。上述研究結(jié)果顯示膀胱癌患者體內(nèi)的血清ALB、AGR2、CXCL5水平顯著高于體檢健康人群，血清ALB、AGR2、CXCL5的敏感度比較高。基于此，可作為膀胱癌患者術(shù)后病情發(fā)展的預(yù)測參考指標(biāo)。由于血清ALB、AGR2、CXCL5等指標(biāo)的利用價(jià)值比較高，所以可在手術(shù)前對其進(jìn)行相關(guān)檢查，從而降低手術(shù)后的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率和擴(kuò)散率[7-8]。如果膀胱癌患者手術(shù)前的血清ALB、AGR2、CXCL5等水平顯著上升，需做好相關(guān)處理，再選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)[9-10]。總而言之，血清ALB、AGR2、CXCL5等指標(biāo)為膀胱癌術(shù)后預(yù)防疾病的方法提供參考依據(jù)，與腫瘤的轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散等密切相關(guān)。

綜上所述，血清ALB、AGR2、CXCL5等指標(biāo)可作為膀胱惡性腫瘤治療后轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的觀察指標(biāo)，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生與血清ALB、AGR2、CXCL5水平密切相關(guān)。