血清白細胞介素-2及可溶性白細胞介素-2受體水平對兒童感染相關性噬血細胞綜合征的診斷及與預后相關性的研究

董文淵，樓 方，舒秀蘭，李松楊，何國倩，李永兵

(1.成都大學附屬醫(yī)院兒科，四川 成都 610081；2.四川大學華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041；3.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000)

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是單核巨噬細胞系統(tǒng)反應性疾病，一般表現(xiàn)為感染、免疫調(diào)節(jié)紊亂、結締組織病以及亞急性細菌性心內(nèi)膜炎等疾病，其發(fā)病原因與免疫抑制存在相關行[1，2]。HPS分為原發(fā)性與繼發(fā)性，臨床上以繼發(fā)性HPS最為常見，其中又以感染相關性HPS(infection-associated hemophagocytic syndrome，IAHS)發(fā)病率最高[3]。目前，隨著我國社會的不斷進步以及周遭環(huán)境的不斷變化，相關兒童疾病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，其中兒童IAHS為臨床上較為常見的疾病之一[1，4]。據(jù)相關資料顯示，兒童IAHS的治療中應注重查找病因原則，原發(fā)病治療是本病的關鍵所在，了解患兒病情發(fā)展的血清水平變化趨勢的影響因素，有利于臨床治療及預后評估[5，6]。本文通過對我院重癥醫(yī)學科收治的IAHS患兒、膿毒癥患兒、健康體檢兒童的臨床資料進行分析，探討血清IL-2、sIL-2R水平對兒童IAHS的診斷及預后評估價值，報道如下。

1 方法與資料

1.1 一般資料選取2017年9月至2019年1月四川大學華西第二醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的31例IAHS患兒(IAHS組)，35例膿毒癥患兒(膿毒癥組)，以及26例健康體檢兒童(對照組)。IAHS患兒符合HLH-2004指南診斷標準[7]，膿毒癥患兒符合2005年國際兒童膿毒癥診斷共識[8]，并排除存在家族性遺傳病史和先天性免疫缺陷、原發(fā)性噬血細胞綜合征(已經(jīng)基因診斷)患者。IAHS組男14例，女17例，年齡(3.61±0.86)歲；膿毒癥組男16例，女19例，年齡(3.94±0.88)歲；對照組男12例，女14例，年齡(4.28±0.95)歲。所有患兒家屬知情同意并通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法①收集患兒年齡、性別、原發(fā)病、臨床表現(xiàn)、實驗室相關檢查以及治療與轉歸；②IAHS組與膿毒癥組患兒均在凌晨空腹狀態(tài)下進行靜脈血抽取5 ml，不抗凝，以2000 r/min離心10 min后將血清分離，低溫保存。指標測定采用ELISA法。華美生物工程公司和深圳晶美有限公司分別提供了本研究指標檢測所需的sIL-2R水平進行抗人IL-2單克隆抗體和IL-2試劑盒。

1.3 觀察指標①IAHS組及膿毒癥組患兒一般臨床資料；②IAHS組、膿毒癥組以及健康對照組的血清IL-2、sIL-2R水平；③分析血清IL-2、sIL-2R和鐵蛋白判斷IAHS的ROC曲線；④觀察IAHS患兒疾病進展期與病情緩解期指標的變化；⑤觀察存活組及死亡組實驗室特征。

1.4 統(tǒng)計學方法應用 SPSS 16.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，比較采用卡方檢驗。診斷價值采用ROC曲線分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 IAHS組及膿毒癥組患兒一般臨床資料比較

兩組患兒性別、年齡、鐵蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，IAHS組患兒PICU住院時間及28 d病死率明顯高于膿毒癥組(P<0.05)。見表1。

表1 IAHS組和膿毒癥組患兒一般情況及臨床實驗室特征比較

2.2 三組血清IL-2及sIL-2R水平比較三組血清IL-2、sIL-2R表達水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，IAHS組血清IL-2、sIL-2R水平>膿毒癥組>健康對照組(P<0.05)。見表2。

表2 三組血清IL-2及sIL-2R水平比較

2.3 血清IL-2、sIL-2R和鐵蛋白判斷IAHS的ROC曲線sIL-2R診斷IAHS的ROC曲線下面積最大為0.855，閾值為837.01 U/ml，敏感度81.26%，特異度72.26%。血清IL-2的ROC曲線下面積最大為0.764，閾值為841 ng/L，敏感度65.89%，特異度62.76%。鐵蛋白的ROC曲線下面積

圖1 不同指標診斷IAHS的ROC曲線 a：血清IL-2；b：sIL-2R；c：鐵蛋白

2.4 IAHS患兒疾病進展期與病情緩解期指標的變化20例IAHS組患兒經(jīng)治療后病情緩解，其血清IL-2、sIL-2R水平明顯低于疾病高峰期，血小板、NK細胞百分比在疾病緩解后明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 IAHS患兒疾病進展期與病情緩解期指標的變化

2.5 存活組及死亡組實驗室特征比較死亡患兒11例，血清IL-2、sIL-2R水平及鐵蛋白較存活組患兒均增高，血小板均降低(P<0.05)。見表4。

表4 存活組及死亡組實驗室特征比較

3 討論

目前臨床上對于IAHS以及膿毒癥仍未能清晰鑒別，據(jù)相關資料顯示，尋求對IAHS診斷以及預后判斷具有價值的相關指標，對兒童IAHS的治療具有積極影響[9]。兒童IAHS病情發(fā)展較快，患兒如未得到及時有效的治療極易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，目前臨床上已知的兒童IAHS常見并發(fā)癥為嚴重的肝腎損害、彌散性血管內(nèi)凝血以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，對患兒病情具有加重風險，嚴重者可危及生命安全[10，11]。由于原發(fā)病不同，兒童IAHS的臨床癥狀也有所不同，大多數(shù)患者存在發(fā)熱、盜汗、體重減輕、肝脾腫大等癥狀，其中以高熱居多，若患者未及時就診累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺，出現(xiàn)對應臨床癥狀，嚴重肝損害或并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝，引發(fā)多部位出血[2，3]。

近年來臨床上對于兒童IAHS的關注度逐漸上升，大量文獻表明血清IL-2、sIL-2R水平變化趨勢為兒童IAHS患兒病情發(fā)展較為重要的影響因素，對患兒的治療以及預后判斷具有一定的積極影響[12]。血清IL-2是人體免疫系統(tǒng)重要的細胞因子，在免疫網(wǎng)絡中扮演重要的雙重調(diào)節(jié)角色，它可以誘導合成DNA，在T細胞的生長及轉化中起到促進作用，使T細胞的毒性作用得到充分的發(fā)揮，使自然殺傷細胞的活性提高，同時可通過促進T細胞的凋亡產(chǎn)生負性調(diào)節(jié)免疫應答[13]。IL-2主要依賴sIL-2R產(chǎn)生其生物作用，sIL-2R是IL-2轉運蛋白，可促使局部IL-2濃度升高，同時通過對IL-2膜受體代謝的促進及其與IL-2結合的阻斷，抑制IL-2活性，使活性狀態(tài)細胞失活，參與免疫抑制反應[14]。同時隨著sIL-2R濃度增高，自然殺傷細胞的活性降低、CD4+/CD8+比值降低，同樣也反應了sIL-2R在免疫抑制中的重要作用。因此，如果患者血清sIL-2R濃度出現(xiàn)異常或持續(xù)性升高，則免疫功能嚴重抑制，機體對感染物的清除、消滅能力不足，患者預后不佳，反之可反映患者機體對感染源的抗爭活躍，免疫功能良好，預后較好，所以，兒童IAHS的病情狀況及預后可通過血清sIL-2R水平的高低了解。

本研究為探討血清IL-2、sIL-2R水平對兒童IAHS的診斷及預后評估價值，選取了華西附二院重癥醫(yī)學科收治的31例IAHS患兒、35例膿毒癥患兒以及我院26例健康體檢兒童作為研究對象。研究結果顯示，IAHS組患兒PICU住院時間、28d病死率、IL-2、sIL-2R水平明顯高于膿毒癥組，20例IAHS組患兒經(jīng)治療后病情緩解，其血清IL-2、sIL-2R水平明顯低于疾病高峰期，血小板、NK細胞百分比在疾病緩解后明顯升高，死亡組血清IL-2、sIL-2R水平及鐵蛋白較存活組均明顯增高，血小板均降低。說明IL-2、sIL-2R水平可能是診斷和預測IAHS預后的重要參考指標，在診斷IAHS、預警膿毒癥進展為HLH時具有重要參考價值。以上結果與陳容欣等研究結果相似[15]：血清指標表達水平可作為診斷兒童IAHS的特異性指標，且對預測IAHS療效及評估預后有參考價值。

綜上所述，血清IL-2、sIL-2R水平可能是診斷兒童IAHS的特異性指標，對預測IAHS療效及評估預后有參考價值。