貝伐珠單抗聯合靶向藥物治療表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌的臨床療效

趙秋紅，閆春良，任冠軍

北京航天總醫院呼吸內科，北京 100076

肺癌是中國發病率和病死率均居第一的惡性腫瘤[1]，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占全部肺癌的85%[2]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變在NSCLC患者中較為常見，能夠導致EGFR酪氨酸激酶活性增強，促進腫瘤細胞種植、轉移、浸潤，導致腫瘤進展，威脅患者的生命健康[3-4]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是靶向治療藥物，能夠抑制腫瘤細胞中腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶的合成和21 bp氨酸激酶的磷酸化，進而緩解患者病情，但是EGFR-TKI單獨治療往往達不到理想的效果，且耐藥率較高。貝伐珠單抗是血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體，通過抑制新生血管形成阻止腫瘤生長，在NSCLC的治療中具有較好的療效。本研究分析貝伐珠單抗聯合靶向藥物鹽酸埃克替尼治療EGFR突變型NSCLC患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月至2018年1月北京航天總醫院收治的EGFR突變型NSCLC患者。納入標準：①經細胞學和組織學檢查確診為NSCLC，經實時聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）基因檢測技術證實為EGFR基因19號外顯子缺失突變；②生存期≥6個月；③存在可測量病灶；④既往未接受過放療或化療。排除標準：①合并嚴重心、肺、肝、腎功能障礙；②合并其他部位惡性腫瘤；③隨訪時失聯的患者。依據納入和排除標準，本研究共納入150例NSCLC患者。根據治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組75例，觀察組患者采用貝伐珠單抗聯合鹽酸埃克替尼片治療，對照組患者僅采用鹽酸埃克替尼片治療。觀察組中，男46例，女29例；年齡為52～71歲，平均年齡為（60.33±4.92）歲；腫瘤直徑為2～5 cm，平均腫瘤直徑為（3.02±1.65）cm；病理分期均為Ⅳ期；病理類型：腺癌59例，大細胞癌16例。對照組中，男42例，女33例；年齡為50～73歲，平均年齡為（61.25±5.02）歲；腫瘤直徑為 3～6 cm，平均腫瘤直徑為（3.15±1.75）cm；病理分期均為Ⅳ期；病理類型：腺癌56例，大細胞癌19例。兩組患者的年齡、性別、腫瘤直徑、病理分期及病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者口服鹽酸埃克替尼片，每次125 mg，每天3次，21天為1個療程。觀察組患者在對照組的基礎上給予貝伐珠單抗靜脈滴注，15 mg/kg，21天為1個療程。兩組患者均治療3個療程。治療過程中若出現難以忍受的不良反應或病情發生進展，立即停止用藥。

1.3 觀察指標及評價標準

①治療3個療程后，采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[5]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定（stable disease，SD）：腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%，治療有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。②所有患者均隨訪至2019年4月，隨訪方式為門診隨訪及電話隨訪，觀察兩組患者的生存情況。③采用生活質量綜合評定問卷-74（generic quality of life inventory-74，GQOL-74）[6]評價兩組患者的生活質量，包括物質生活、軀體生活、心理功能、社會功能4個維度，得分越高說明生活質量越好，評價時間為治療前及治療3個療程后。④依據《晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（2019版）》[7]及美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床實踐指南評價藥物的不良反應，如惡心、嘔吐、口腔潰瘍、血液學毒性、周圍神經毒性等。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的DCR為90.67%（68/75），明顯高于對照組的69.33%（52/75），差異有統計學意義（χ2=10.667，P=0.001）；觀察組患者的RR為65.33%（49/75），明顯高于對照組的41.33%（31/75），差異有統計學意義（χ2=8.679，P=0.003）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 生存情況的比較

隨訪1～15個月，觀察組患者的中位生存時間為11個月（95% CI：7.714～14.286），對照組患者的中位生存時間為8個月（95% CI：6.907～9.903）。觀察組患者的生存情況優于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.262，P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=75）和對照組（n=75）患者的生存曲線

2.3 生活質量的比較

治療前，兩組患者的物質生活、軀體生活、心理功能、社會功能評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的物質生活、軀體生活、心理功能、社會功能評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者GQOL-74評分的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者GQOL-74評分的比較（±s）

注：*與對照組治療后比較，P＜0.01

維度時間觀察組（n=7 5）對照組（n=7 5）

2.4 不良反應發生率的比較

觀察組患者惡心、嘔吐、口腔潰瘍、血液學毒性的發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者均未發生周圍神經毒性。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

3 討論

近年來隨著環境污染的加劇、吸煙人群的增加，肺癌的發病率和病死率不斷增長，嚴重影響患者的生活質量和生命健康[7]。NSCLC具有腫瘤細胞倍增迅速、侵襲力強、惡性程度高、轉移率高、預后差等特點[8-9]。EGFR突變是NSCLC常見的驅動基因，EGFR突變增加了臨床治療難度，導致腫瘤的進展和侵襲。EGFR突變主要發生于18～21號外顯子，尤其是19號外顯子突變概率較高，不同EGFR外顯子突變NSCLC患者的治療和預后差異較大[10]。本研究選擇EGFR基因19號外顯子突變的NSCLC患者為研究對象，以排除混雜因素的影響。

靶向治療是EGFR突變型NSCLC的有效治療方法，鹽酸埃克替尼是治療EGFR突變型NSCLC療效較好的藥物之一[11-12]。然而，長期應用鹽酸埃克替尼可出現獲得性耐藥，因此往往需要通過聯合其他藥物來提高整體療效[13-14]。新生血管形成在惡性腫瘤的進展中發揮重要作用，惡性腫瘤的浸潤、侵襲、轉移需要豐富的血液供應，因此阻斷腫瘤賴以生存的血管網絡是臨床治療的新方向和思路。貝伐珠單抗是VEGF阻滯劑，通過與游離VEGF結合，抑制腫瘤組織血管增生和形成，進而改變腫瘤組織微環境，抑制其增殖和轉移[15-16]。翁克貴等[4]、林順歡等[10]研究指出，貝伐珠單抗聯合靶向治療可提高EGFR突變型NSCLC患者的1年生存率和無進展生存率。另有研究指出，鹽酸埃克替尼聯合貝伐珠單抗可抑制腫瘤進展，延緩病情，延長患者的生存時間，提高NSCLC的治療效果[17-18]。本研究結果顯示，觀察組患者的DCR和RR均明顯高于對照組（P＜0.01），且觀察組患者的生存情況優于對照組（P＜0.05），提示貝伐珠單抗能夠有效縮小腫瘤體積，抑制腫瘤進展，貝伐珠單抗聯合鹽酸埃克替尼治療NSCLC的臨床療效優于單獨應用鹽酸埃克替尼治療。本研究結果還顯示，治療期間觀察組患者惡心、嘔吐、口腔潰瘍、血液學毒性的發生率均低于對照組（P＜0.05），說明鹽酸埃克替尼聯合貝伐珠單抗可降低靶向治療的不良反應，提高治療的安全性。本研究分析兩組患者的生活質量，結果發現，治療后，觀察組患者的物質生活、軀體生活、心理功能、社會功能評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），與既往研究結果一致[19-20]。分析可能與貝伐珠單抗聯合鹽酸埃克替尼可有效抑制腫瘤進展有關。

綜上所述，與單獨靶向治療相比，貝伐珠單抗聯合靶向治療可提高EGFR突變型NSCLC患者的臨床療效，提高患者的短期生存率，降低不良反應，改善患者的生活質量。由于本研究隨訪時間較短，貝伐珠單抗對EGFR突變型NSCLC患者遠期生存率的影響尚未進行評估，望在以后的研究中繼續延長隨訪時間加以證實。