肝原發性腺鱗癌6例臨床與病理學觀察*

劉 旭，胡余昌，陳 路，劉宇飛，吳 琪

肝原發性腺鱗癌(adenosquamous carcinoma, ASC) 在臨床實踐中極為罕見，其病理學以腺癌和鱗狀細胞癌為特征，具有高度的惡性和強侵襲性，預后差[1]。由于文獻資料有限，其發病機制尚不清楚。本文回顧性分析了我院診治的6例肝ASC患者的臨床資料和組織病理學特征，結合國內外文獻報道，總結了此病的病因、臨床特點、影像學表現、病理學特征、治療和預后情況，以提高對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2010年1月～2019年12月宜昌市中心人民醫院病理科診斷的肝原發性腺鱗癌患者6例，男性2例，女性4例；年齡為54～75歲，平均年齡為(63.0±8.3)歲。按最新世界衛生組織(WHO)肝腫瘤分類的診斷標準，在腺癌中含有較多的明確的鱗狀細胞癌樣成分即診斷為該病。臨床以腹痛為首發表現。

1.2 病理學檢查 所有患者均接受根治性部分肝切除術，標本經10% 中性緩沖福爾馬林溶液固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm 厚切片，HE 染色。免疫組織化學(IHC)采用SP 法檢測蛋白表達，所用抗體為抗CK7、抗CK19、抗CK20、抗Cam5.2、抗CEA、抗MUC-1、抗MUC-2、抗CDX-2、抗p40、抗p63、抗CK5/6、抗EMA、抗Ki-67、抗AFP、抗CD34、抗Hepatocyte和抗Glypican-3(均購自福州邁新生物技術開發有限公司)。

2 結果

2.1 一般資料 見表1和圖1。

表1 6例肝ASC患者臨床和影像學資料

2.2 大體檢查 6例腫瘤直徑為1.7～12 cm，平均為(5.12±3.85)cm。腫瘤邊界較清楚，切面均為灰白色、實性、質中偏硬(圖2)，2例可見出血和壞死灶。

2.3 鏡下表現 鏡下形態由腺癌和鱗狀細胞癌組成，其中鱗狀細胞癌占比為80%。鱗癌區域細胞表現為巢狀，偏大，胞漿嗜酸性，核質粗，部分核空泡狀，核仁和核分裂象明顯，細胞間橋明顯。1例在鱗狀分化的癌巢內有角珠形成；腺癌區域可見異型的腺泡樣、小管樣或不規則條索狀結構，可見腺癌和鱗癌的過渡區域(圖3)。2例伴有明顯的腫瘤性壞死。肝內膽管結石2例。6例腫瘤周圍無肝硬化病變或放射狀瘢痕，但肝內膽管擴張和慢性炎癥細胞浸潤均存在。2例肝門淋巴結及胰腺后方淋巴結可見腫瘤細胞轉移，轉移灶內均為鱗癌。1例在手術后出現腹壁竇道組織轉移，轉移灶也為鱗癌。腹壁竇道組織轉移的鱗癌形態有兩種：一種為胞漿寬廣，偏淡染，核形不規則，長梭形或扭曲狀，核仁清晰，有的出現多個核仁，核分裂象少見，核周出現空泡變，低倍鏡下形似假腺樣結構(圖4)；另一種形態為胞漿紅染，核圓形或橢圓形，可見核仁，以單個核為主，核分裂像多見。2例腺癌區域和鱗癌區域有明確的界限，無相互混雜生長。4例出現腺鱗癌交錯生長。

2.4 癌組織蛋白表達情況 免疫組化檢測顯示，6例患者肝組織腺癌區域均表達CK7(圖5)、CK19和cam5.2，4例表達CEA，3例表達CK20，2例表達CDX-2，1例表達MUC-1；鱗癌區域均表達p40、p63(圖6)和CK5/6， 4例弱陽性表達CK7和CK19，3例弱陽性表達EMA(圖7)；6例腫瘤細胞熱點區域Ki-67陽性，6例腫瘤細胞均不表達AFP、CD34、Hepatocyte、Glypican-3和MUC-2。

3 討論

ASC常見于膽囊、胰腺、胃、甲狀腺和結腸，但肝ASC非常罕見[1]。1975年，Barr[2]首次報道肝ASC，目前全球報道的病例約百余例，近5年國內外相關的報道不足20例。肝ASC以肝細胞癌和肝內膽管細胞癌為主，其中又以肝細胞癌為主要發病類型，約占85%，肝內膽管細胞癌約占15%，而腺鱗癌發病率僅占原發性肝癌的1‰[3]。目前，ASC的病因仍不明確，最有可能的發病因素有：①在慢性感染和炎癥，如肝內膽管結石、畸胎瘤等的持續刺激下，膽管上皮細胞化生，發生癌變[4]；②沒有鱗狀上皮細胞被覆的良性囊腫發生異常化生，并最終轉化為癌[5]；③肝內膽道系統基于腺癌和一些致病因素作用的基礎上，上皮細胞鱗狀分化、非典型增生和間變，最后演變為腺鱗癌，故部分學者認為ASC是膽管癌的一個特殊亞型[6，7]。本文2例合并有肝內膽管結石，提示膽管上皮鱗狀化生或許也是發生鱗癌的因素。最新的一篇報道也是發現ASC合并膽管結石[1]。本組2例合并肝膿腫，膿腫壁可發生鱗狀化生和腺上皮化生，最后演變為腺鱗癌。4例患者鱗癌成分都表達腺上皮標記物CK7和CK19，提示其可能由腺上皮鱗化而來。因此，我們推測腺鱗癌發生的基礎是膽管腺癌。腺癌和鱗癌并非同時發生，其中鱗癌可能來源于腫瘤干細胞鱗狀化生。在世界衛生組織(WHO)腫瘤分類中膽管細胞癌的亞型包括了腺鱗癌，也能夠為我們的猜想提供依據。肝ASC多見于中、老年患者，男性多于女性，本組病例中女性多于男性。ASC的臨床特征和實驗室檢查無特殊，多出現伴隨癥狀，表現為發熱、寒戰、上腹疼痛，一般無HBV或HCV感染和肝硬化[8]。本組6例患者均無肝炎病史，血清AFP和CEA均不升高，而CA199、CA125和CA72-4在部分病例升高，與文獻報道基本一致[9]。

CT平掃顯示肝實性占位，超聲提示有混合回聲區，增強CT顯示低密度影[10]，臨床易誤診為肝膿腫而行手術治療[11]。有研究回顧33例肝腺鱗癌的影像學資料，其中B超表現為高、低和混合回聲。CT檢查顯示85%病例為肝內低密度灶，剩余為等密度灶，70%病例增強CT表現為對比效應。MRI檢查結果顯示絕大多數為T1低信號，T2高信號或等信號。由于肝腺鱗癌影像學特征與肝膿腫、肝內膽管細胞癌相近，如邊緣強化、延遲強化、血供不足和非腫瘤上游膽管擴張[12]，因此臨床應注意仔細鑒別。病理學檢查是明確診斷的唯一方法，鏡下特點為肝組織結構被破壞，間質內見浸潤性生長的異型細胞，其中部分異型細胞有角化珠形成，細胞之間有間橋，呈鱗癌圖像。部分異型細胞排列成腺管狀，呈腺癌圖像。兩種成分可獨立或混雜存在。WHO對肝ASC的診斷定義為在腺癌中含有較多明確的鱗狀細胞癌樣成分。關于具體鱗癌占多少比例才能診斷為肝ASC，目前還沒有統一的標準。按照目前明確的WHO其他部位ASC的診斷標準：鱗癌和腺癌成分大于10%就可以診斷為腺鱗癌。在本組6例患者中，鱗癌所占比例約為50%～80%，腺癌所占比例約為20%～50%。因此，診斷腺鱗癌符合此標準。其實，穿刺活檢即可確診ASC，但由于腺癌和鱗癌比例不同，當兩種成分相差懸殊，容易被忽略，常誤導病理科醫生將其診斷為低分化的腺癌。因此，在肝穿刺活檢中發現腫瘤存在低分化區域時，應該同時加做腺癌和鱗癌的標記物，如CK7和CK19等和鱗癌標記物P63和P40等，以減少漏診。當穿刺僅取到鱗癌成分，診斷時可能要考慮轉移的鱗狀細胞癌、肝鱗狀細胞癌，或更為少見的肝ASC等。一般腺癌成分表達Cam5.2、CK7、CK19和CK8/18，部分病例表達CK20和CEA，特殊染色可發現黏液染色(PAS)陽性。鱗癌成分表達CK5/6、P40和P63，也可表達CK7、CK19和EMA，但腺癌成分不表達P63和P40，有利于識別兩種成分。另外，肝ASC常伴有淋巴結轉移[13]，其轉移成分大多數為鱗癌。我們在1例患者腹壁竇道組織發現轉移的鱗癌成分有兩種不同鏡下形態特點，一種為胞漿寬廣，偏淡染，核形不規則，長梭形或扭曲狀；另一種形態胞漿紅染，核圓形或橢圓形。目前認為，其中一種成分是轉移的初級階段，另外一種是轉移后成熟的階段。由于腫瘤細胞存在異質性，可能鱗癌出現多種分化狀態，這種多向分化也能夠判定其為低分化，也正提示了為什么鱗癌成分容易轉移和侵襲性強的原因。

在鑒別診斷方面，腺棘癌可出現鱗狀細胞化生，但鱗狀細胞無異型性，而腺鱗癌中鱗狀細胞成分有明顯的異型性，可見核分裂象和大核仁，需要仔細去辨別；碰撞癌為兩種不同種類的腫瘤發生在同一部位的組合，可能是因為腺癌與肉瘤或腺癌與淋巴瘤的碰撞導致[14-17]，兩種上皮起源的腫瘤碰撞極為罕見，兩種腫瘤之間沒有過渡性轉變及相互混合，而腺鱗癌中可出現兩種成分的混合，也可見到移行過渡區；轉移性腺鱗癌很少見，一般腫瘤轉移成分相對單一，不會出現兩種成分同時轉移。理論上如果出現，需要密切結合臨床，排除其他部位占位性病變，才能考慮原發腫瘤的可能，尤其是肺和膽囊；肝細胞癌為原發性惡性腫瘤中最多見的類型，占90%，常以肝區疼痛、黃疸和發熱等癥狀就診，影像學檢查主要為肝區實性占位，病理學形態表現為高倍鏡下彌漫成片一致的異型細胞在肝組織內浸潤生長，細胞異型性明顯，胞質豐富，呈多邊形，排列呈巢狀或索狀，血竇豐富，細胞之間無間橋，更不可能見到明顯的角化，免疫組織化學檢測可發現GS、HSP70和Glypican-3陽性，但不會表達CK7和CK19；肝內膽管細胞癌的臨床表現與該病相似，影像學檢查表現以肝內膽管擴張伴占位多見，病理學形態可見成片的腺管狀或條索狀異型細胞，免疫組化染色可表達腺上皮標記物，如CK7、CK19和Cam5.2等，但不會表達P63和P40，有助于判斷。