AFP陰性原發性肝癌臨床特征及預后因素分析*

韓鵬偉，王虎明，趙天永

原發性肝癌(primary liver cancer, PLC)是全球癌癥相關死亡的第二大原因。近年來，大多數國家PLC患者死亡率明顯增加，而5 a生存率不到5%。每年肝癌發病為85萬例左右，約90%肝癌為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1，2]。HCC的發病是多因素、多步驟的復雜過程，受環境和個體雙重因素的影響。測定血清AFP水平不僅應用于肝癌的篩查，也用于臨床診斷和患者預后的隨訪[3]。在我國，約有30%～40%HCC患者血清AFP陰性[4]，導致有些患者的早期診斷很棘手，也不利于患者的預后隨訪。外科手術是治療HCC最為有效的方法[5]，但多數患者經外科手術治療后仍無法獲得良好的預后，術后腫瘤復發率、轉移率和患者病死率仍較高[6]。本研究分析了影響血清AFP陰性的PLC患者生存的相關因素，為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據《原發性肝癌診療規范標準》(2017年版)[7]，選擇2013年3月～2017年3月于本院住院治療的血清AFP陰性的PLC患者34例，男性26例，女性8例；年齡為43歲～82歲，平均年齡為52.45±8.65歲，其中小于60歲者11例，大于等于60歲者23例。所有患者的診斷均經過影像學及術后組織病理學檢查證實。所有患者均被告知研究內容并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有34例患者均接受肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療。根據腫瘤大小、數目和全身情況，給予5-氟尿嘧啶500～600 mg/m2、吡柔比星40～50 mg/m2、奧沙利鉑50～150 mg/m2等，應用超液化碘油10 ml，與化療藥混合成乳劑，必要時加用明膠海綿或微球栓塞。然后，根據肝臟腫瘤對治療的反應和患者肝功能情況，決定下一次TACE治療，間隔時間為1～2個月。其中19例患者接受了三維適形放療 (three-dimensional conformal radiotherapy, 3-DCRT)，放射野主要為肝臟病灶。

2 結果

2.1 生存率情況 本組34例患者1 a、2 a和3 a生存率分別為91.2%、85.3%和73.5%(圖1)。

圖1 本組34例患者總體生存時間

2.2 影響生存的單因素分析 結果顯示腫瘤大小、門脈癌栓形成、Child-Pugh分級、組織學分級、肝外轉移、血清CEA水平、療效和放療是影響AFP陰性原發性肝癌患者預后的因素(均P<0.05，表1)。

表1 影響AFP陰性PLC患者預后的單因素分析

2.3 COX多因素分析結果 將單因素分析有意義的變量納入COX回歸模型進行分析，結果顯示門脈癌栓形成、Child-Pugh分級、組織學分級、肝外轉移、血清CEA水平、療效和放療是AFP陰性原發性肝癌預后的獨立影響因素(均P<0.05，表2)。發生肺轉移患者死亡風險較無肺轉移患者增加2.067倍(P=0.013，95%CI：1.451～3.012)；血清CEA升高較正常患者死亡風險增加1.633倍(P=0.040，95%CI：1.022～2.608)；組織學分化低的患者較中/高分化者的死亡風險增高1.823倍(P=0.034，95%CI：1.116～2.431)；伴有脈管癌栓者較無脈管癌栓者死亡風險增高了1.079倍(P=0.039，95%CI：1.004～1.160)；療效達到CR者較PD患者死亡風險降低了0.567倍(P=0.020，95%CI：0.355～0.907)，PR和SD患者較PD患者死亡風險未見明顯降低；放療較未行放療治療的患者死亡風險降低0.621倍(P=0.017，95%.CI：0.419～0.919)。

表2 COX多因素分析結果

3 討論

本研究單因素分析顯示不同腫瘤大小(≤5 cm與>5 cm)患者間存在生存差異(P<0.05)，而多因素分析提示腫瘤大小不是其獨立的預后因素(P=0.326，P>0.05)。與其他大多數腫瘤類似，對于腫瘤患者，我們一直認為轉移灶數量越多，患者生存時間就會越短，且內臟轉移的患者較骨和軟組織轉移預后更差。本組遠處轉移灶數量<2處和≥2處患者的生存時間單因素分析有統計學差異(P=0.035，P<0.05)，但多因素分析卻未提示遠處轉移灶數量是AFP陰性原發性肝癌的獨立預后因素(P=0.098)，考慮可能為兩組臨床特點不均衡導致(遠處轉移灶數量<2處的患者有28例，而≥ 2處的患者僅6例)。

本組11例發生骨轉移。單因素分析顯示存在骨轉移與否患者間存在生存差異(P=0.027，P<0.05)，而多因素分析并未提示骨轉移是AFP陰性PLC患者的獨立預后因素(P=0.618)，分析原因可能是本組中所有骨轉移患者均在確診后疾病控制相對較好所致。肺是原發性肝癌最常見的轉移器官，約占肝外轉移的一半左右[8]。在本研究中有8列患者伴有肺轉移，對這8例伴有肺轉移的患者研究發現其生存期顯著短于無肺轉移患者(P=0.002，P<0.05)。

腫瘤組織中的腫瘤標志物含量遠遠高于正常組織，有研究報道CEA對診斷PLC、評估患者治療預后均具有重要的價值[9]。Yoshikawa et al[10]研究也顯示CEA對于評估PLC的預后有重要價值。本研究中單因素分析CEA升高組較CEA正常組預后差，是影響PLC預后的危險因素(P=0.010，P<0.05)。進一步采用Cox多因素分析發現血清CEA水平是影響HCC患者生存預后的獨立因素(P=0.040，P<0.05)，也證實血清CEA升高的HCC患者預后較差，本研究結果與有關報道[11]相符。

TACE治療在HCC患者的生存質量方面取得了令人鼓舞的結果，療效已被充分肯定[12]。作為一種微創治療HCC方案已經成為臨床上主要的治療手段[13，14]。Takayasu et al[15]研究探討了TACE療效與患者生存的關系，在其研究中提示TACE治療顯著提高了患者的生存率。有研究也顯示肝癌術后聯合TACE治療顯著提高了患者的生存率【16】。本研究中34例患者均經CT或核磁等影像學檢查手段評價療效，單因素分析提示TACE療效與總生存之間具有明顯的相關性(P=0.001，P<0.05)，是影響AFP陰性PLC患者預后的重要因素，并且在多因素分析中提示其是影響AFP陰性PLC患者生存的獨立預后因素(P=0.011，P<0.05)，與以上研究結果一致。最近，多項研究[16]提示以TACE為主的綜合治療可明顯提高患者的生存質量，3-DCRT在PLC患者也取得了良好的臨床療效[17]。本研究行放射治療患者與未行放射治療的患者相比生存優勢明顯(P=0.009，P<0.05)，多因素分析也顯示放療是影響AFP陰性PLC患者預后的獨立因素(P=0.017)。有報道顯示[18，19]，放療聯合TACE可成為晚期肝癌伴門靜脈癌栓患者一個較好的治療選擇，并較單純TACE治療明顯提高了中位生存期。有研究也同樣顯示TACE聯合放療提高了患者的生存質量和生存期[20]。