非酒精性脂肪性肝炎患者血清成纖維細胞生長因子-21和脂聯素水平變化及其臨床意義探討*

陳麗麗，符茂雄，劉正金，方其超，張 茂

流行病學研究[1，2]發現，隨著社會經濟生活水平的提高和人們生活方式的轉變，非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)在全球范圍內的發病率呈逐年遞增趨勢，嚴重影響患者身體健康及生活質量。目前，對NASH的發病機制尚不清楚。有關文獻[3，4]指出，成纖維細胞生長因子-21(fibroblast growth factor 21，FGF21)作為內源性調節物質代謝因子，可由肝臟分泌，參與胰島素分泌的調控和糖脂代謝。脂聯素(adiponectin，APN)作為胰島素增敏劑，可促進骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯加強胰島素抑制糖原異生的作用，進而可抑制肝臟的糖生成，是聯系代謝紊亂性疾病與心血管疾病的樞紐。相關研究[5]發現，NASH患者胰島素敏感性降低。本研究探討了NASH患者血清FGF21和APN水平的變化，以期為臨床診治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年7月～2019年8月我院就診的NASH患者41例，男28例，女13例；年齡45～68歲，平均年齡為(56.75±5.01)歲。符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[6]中關于NASH的診斷標準，均經影像學檢查顯示呈彌漫性脂肪性肝炎，未接受過任何藥物治療。排除標準：由其他原因引起的肝炎，如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、肝豆狀核變性等；近期進行過放化療；使用免疫抑制劑、抗生素等藥物治療；凝血功能異常；⑥伴有嚴重的感染性或血液性疾病；具有嚴重的過敏史；精神異常；哺乳期和妊娠期婦女。另選擇41例同期健康人群作為對照組，男25例，女16例；年齡47～65歲，平均年齡為(55.25±4.01)歲。兩組性別和年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有受試者簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核同意開展。

1.2 肝活檢 根據肝組織病理學檢查結果，將NASH分為輕度、中度和重度。

1.3 臨床檢測 采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平；采用化學發光法檢測空腹胰島素(fasting insulin，FINS)水平。應用公式計算穩態模型胰島素抵抗(homeostasis model insulin resistance，HOMA-IR)指數，即HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5，所用試劑盒均購自美國貝克曼庫爾特有限公司；采用ELISA法檢測血清FGF21水平；采用放射免疫法檢測血清APN水平。

2 結果

2.1 兩組血清指標水平比較 NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均顯著高于，而血清APN和HOMA-IR水平顯著低于健康人，差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清指標比較

2.2 不同程度NASH患者血清指標比較 重度NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均顯著高于中度組和輕度組，而血清APN和HOMA-IR水平均顯著低于中度組和輕度組，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 不同程度NASH患者血清指標比較

2.3 存在與無合并癥的NASH患者血清指標比較 本組合并有高血壓、糖尿病或/和高脂血癥的NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均顯著高于，而血清APN和HOMA-IR水平均顯著低于無合并癥者，差異具有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 有與無合并癥的NASH患者血清指標比較

3 討論

NASH是以彌漫性肝實質細胞脂肪蓄積、變性、壞死以及炎性細胞浸潤為特征的一種臨床綜合征，該病嚴重威脅我國居民的身體健康[7，8]。研究[9，10]發現，當NASH發生時，患者會出現胰島素抵抗。FGF21主要在脂肪細胞和肝組織表達，可作為判斷NASH發展進程的重要指標。APN作為聯系代謝紊亂性疾病與心血管疾病的樞紐，可明顯改善患者肝臟和脂肪組織胰島素抵抗。因此，本研究通過檢測血清FGF21和APN及胰島素抵抗在NASH和同期健康人群的水平變化，以期為臨床預防和控制NASH的發生發展提供依據。

多項研究[11-13]報道，NASH的發生與患者肥胖和血脂水平關系密切，主要體現在，多數NASH患者均有不同程度的體質量超標現象，且當NASH發生時，易導致患者體內糖脂代謝出現異常變化。也有學者[14，15]指出，NASH患者會出現胰島素抵抗等表現，從而可導致患者發生肝源性糖尿病，導致血糖水平異常升高。本研究結果發現，NASH患者FBG和FINS水平均顯著高于同期健康人群，HOMA-IR顯著低于同期健康人群，分析得出以上結果的原因在于，NASH患者與健康人群相比，其細胞膜上的胰島素受體敏感性下降，細胞內糖代謝的能力下降，肝細胞脂肪變性，脂肪分解代謝減弱，導致脂肪在NASH患者體內積聚[16-18]，從而使得患者FBG和FINS水平呈現不同程度的升高，HOMA-IR呈現不同程度的下降。

相關文獻[19，20]指出，FGF21是一種新近發現的脂肪細胞因子，主要在肝臟和脂肪細胞中表達，可參與NASH患者糖脂代謝及胰島素分泌調控。當出現NASH時，血清FGF21水平異常升高；APN可反映NASH患者肝臟胰島素抵抗情況。當NASH發生時，血清APN水平異常降低。本研究結果與上述研究結果相似，NASH患者血清FGF21水平顯著高于健康人群，血清APN水平顯著低于健康人群，提示當NASH發生時，患者體內血清FGF21水平異常升高，而血清APN水平異常降低。也有學者指出，FGF21參與胰高血糖素誘導的脂肪分解。當NASH發生時，能激活并誘導FGF21在肝臟中的表達，使得FGF21水平在患者血清中異常升高；在出現NASH時，患者體內的腺苷酸活化蛋白激酶受到抑制，導致NASH患者糖脂代謝出現異常，從而抑制葡萄糖利用和脂肪酸氧化，導致脂肪組織異常分泌APN，使其在NASH患者血清水平異常升高。此外，本研究通過比較不同程度病情的NASH患者及合并與未合并高脂血癥的NASH患者血清FGF21、APN及FBG、FINS和HOMA-IR水平發現，重度NASH組患者血清FGF21顯著高于中度組和輕度組，血清APN和HOMA-IR水平均顯著低于中度組和輕度組，中度組NASH患者血清FGF21水平顯著高于輕度組，血清APN及FBG、FINS和HOMA-IR水平均顯著低于輕度組，在合并有高血壓、糖尿病和高脂血癥等疾病的NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均顯著高于未合并者，血清APN和HOMA-IR水平均顯著低于未合并者，說明合并有高血壓、糖尿病和高脂血癥的NASH患者及嚴重的NASH患者體內血清FGF21水平顯著升高，而血清APN和HOMA-IR水平顯著降低。分析原因在于合并有高血壓、糖尿病和高脂血癥等疾病的NASH患者發病時，其肝臟多種酶的生物學活性下降。當患者肝臟多種酶的生物學活性下降時，易導致NASH患者肝細胞出現脂肪變性，肝細胞再生功能受到抑制，使得肝細胞脂代謝減慢，增加了肝臟脂肪的蓄積，導致患者體內血脂水平異常變化，進而出現胰島素抵抗和糖脂代謝異常，導致患者胰島素分泌失調及脂肪分解異常，進一步加重病情，故NASH患者體內血清FGF21水平隨著疾病嚴重程度的加重呈升高趨勢，而血清APN和HOMA-IR水平呈降低趨勢。因此，血清FGF21和APN及胰島素抵抗水平可作為診斷NASH患者的生物標志物。

綜上所述，血清FGF21水平在伴有高脂血癥的NASH患者升高，而血清APN和胰島素抵抗水平降低，且隨著疾病嚴重程度的加重NASH患者血清FGF21水平呈升高趨勢，血清APN和胰島素抵抗水平呈降低趨勢。檢測NASH患者血清FGF21、 APN和胰島素抵抗水平，有助于評估患者病情，該結果值得臨床進一步研究。