艾爾巴韋/格拉瑞韋治療慢性丙型肝炎患者療效初步觀察*

周長雄，于文虎，金 笛

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)所致的一種病毒性肝炎，主要病理學特征為肝實質細胞變性和壞死，可發展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌[1]。目前，臨床標準治療方案為聚乙二醇干擾素-α聯合利巴韋林，傳統的治療方案采用皮下注射，不良反應較多，給藥依從性差，其療效也有待提高。近年來，直接抗病毒藥物(DAA)陸續在中國上市，其中艾爾巴韋/格拉瑞韋片作為一種新型的DAA藥物組合制劑，采用口服給藥，有效率高達90%，顯示出優異的療效和安全性[2]。本研究對比觀察了聚乙二醇干擾素-α聯合利巴韋林與艾爾巴韋/格拉瑞韋治療CHC患者的近期療效，旨在為治療CHC患者提供新的選擇，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年3月～2018年3月仙桃市第一人民醫院收治的CHC患者82例，男性39例，女性43例；年齡為31～60歲，平均年齡為(44.9±5.4)歲；病程1～7年，平均病程為(4.2±1.4)年。CHC的診斷參照《丙型肝炎防治指南》[3]，至少2次經血清抗-HCV檢測證實為陽性，病程≥6個月，血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransaminase,ALT)反復或持續異常，有肝細胞彌漫性水腫變性的影像學或組織學相關證據。排除標準：①伴有肝豆狀核變性、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎；②肝臟存在惡性腫瘤；③孕產婦和哺乳期婦女；④嚴重的器質性病變或合并遺傳性疾病；⑤植入起搏器；⑥對研究藥物過敏；⑦精神病或存在認知障礙；⑧合并嚴重感染。所有患者及其家屬簽署知情同意書，本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過并全程監督。

1.2 治療方法 采用隨機數字表法將患者分為對照組41例和觀察組41例。給予對照組聚乙二醇干擾素-α(上海羅氏制藥有限公司，注冊證號BS20040007)180μg皮下注射，1次/w，利巴韋林片1200 mg.d-1分3次口服；給予觀察組艾爾巴韋/格拉瑞韋片(擇必達，杭州默沙東制藥有限公司，注冊證號H20180017)150 mg口服，1次/d。兩組均連續治療24周，隨訪24 周。

1.3 療效判定 根據《丙型肝炎防治指南》，分為早期病毒學應答(early virological response,EVR)：在治療12 周時，測得血清HCV RNA 載量為陰性；治療結束時病毒學應答(end-of-treatment response,ETVR)：治療24周后，測得血清HCV RNA陰性；持續病毒學應答(sustained virological response,SVR)：治療結束后隨訪24 周，測得血清HCV RNA 陰性。

1.4 檢測指標和方法 抽取外周靜脈血2～3 ml，以3000 r/m離心10 min，收集血清于4℃保存。采用實時熒光定量逆轉錄PCR(RT- PCR)法檢測血清 HCV RNA(成都博奧晶芯生物科技有限公司)；采用ELISA法檢測血清抗- HCV(上海恒遠生物科技有限公司)；常規檢測血生化指標(上海聯邁生物工程有限公司)；采用全基因序列測定分型法行病毒基因分型。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標的比較 在治療結束時，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標比較

2.2 兩組療效比較 兩組療效比較，無統計學差異(P>0.05，表2)。觀察組SVR12為87.8%(36/41)，顯著高于對照組的73.2%(30/41，P<0.05)。

表2 兩組病毒學應答率[n(%)]比較

2.3 兩組不同HCV基因型感染者病毒學應答率比較 兩組非HCV I型感染者EVR、ETVR和SVR均顯著高于HCV I 型感染者，但兩組療效比較，無顯著性統計學差異(P>0.05，表3)。

表3 不同HCV基因型應答率[n(%)]比較

3 討論

CHC是由HCV持續感染引起的肝臟慢性炎癥。大約85%人在感染HCV后由急性丙型肝炎演變成慢性肝炎。由于肝臟的巨大代償能力，大部分人感染HCV后沒有任何癥狀。當病毒侵犯肝臟的時候，在人體內會引發一系列免疫反應，以抵抗感染。流行病學調查發現我國HCV感染率約為3.2%，超過四分之一的患者即使沒有表現出典型癥狀，仍持續發展為CHC，并逐步進展到肝硬化，甚至是肝細胞癌[4]。我國CHC治療緊跟國際醫學的發展，并取得了很大的成就。既往研究指出，丙型肝炎的致病機制是由于HCV直接作用及宿主免疫反應造成的，病毒直接損傷是急性感染后肝炎發生的重要原因，而宿主的免疫反應，比如細胞免疫介導的肝損害則是急性病毒感染轉變為CHC的最主要的機制。CHC已經被證實是宿主免疫反應、遺傳易感性和病毒三方面共同作用的結果[5，6]。中國CHC患者具有一定的特殊性：一是大部分中國患者為較為難治的HCV I型感染者，為治療過程中不利的一面；二是中國患者整體對干擾素-α應答率高于世界其他地區，為治療中有利的一面[7]。CHC的發病機制復雜，現在臨床對CHC治療的目標是：清除或持續抑制體內的HCV，改善或減輕肝損害，減少進展為肝硬化、肝功能衰竭和原發性肝癌的發生，提高患者的生活質量[8-10]。故而，清除或持續抑制體內的HCV在CHC患者的治療過程中具有重要的臨床意義。本研究結果顯示，治療后兩組病毒學應答率無統計學差異，提示艾爾巴韋/格拉瑞韋與聚乙二醇干擾素-α聯合利巴韋林治療CHC患者的近期療效相似，但在治療結束后1年隨訪發現，還是DAA治療組病毒學應答率高，提示后者治療的長期療效可能更好。

血清HCV RNA轉陰在檢測抗病毒治療過程中具有重要的意義。應用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療CHC患者，能獲得更持久的血清HCV RNA轉陰率。聚乙二醇干擾素-α可起到調節免疫功能的作用，其作用機制是與細胞表面的特異性受體結合，調節免疫反應，激活肝細胞基因，表達多種抗病毒蛋白。此外，它還能長效抑制病毒復制，限制病毒擴散，達到免疫調節、抗腫瘤、抗纖維化的效果[11,12]。在此基礎上，聯合利巴韋林治療，一直被視為標準的治療CHC患者的方法，并獲得了較高的病毒學應答率，緩解病情[13]。艾爾巴韋/格拉瑞韋是固定劑量的直接抗病毒復方片劑，適用于治療慢性丙型病毒性肝炎成年患者[14]，也在臨床上取得了較多的治療效果。

艾爾巴韋/格拉瑞韋屬于泛基因型抑制HCV復制藥物。艾爾巴韋由肝臟代謝，經膽道系統直接排泄，口服被人體吸收后可與肝細胞膜結合，并發揮抑制病毒復制作用，能促進ALT和AST等肝功指標恢復正常，還可從源頭上阻斷炎癥反應[15,16]。研究指出，應用艾爾巴韋/格拉瑞韋可通過抑制細胞色素 P450 的合成，增強機體清除氧自由基的作用，有效減少氧化應激和脂質過氧化反應，從而較好地抑制肝細胞凋亡，減輕局部炎癥，有效地阻止肝細胞變性壞死[17-20]。故而，治療后，血清ALT和AST水平均降低，且觀察組血清ALT和AST水平低于對照組。本研究還發現，治療后，HCV I型感染者EVR、ETVR和SVR均顯著低于非HCV I 型感染者，說明HCV I型感染組病毒學應答率水平均顯著降低。不同基因型患者在抗病毒治療應答反應方面的差別產生的機制在目前還未得到確切的答案。病毒動力學研究證實，HCV動力學可能存在基因特異性差別。一般來說，HCV I型感染者肝組織內肝細胞病毒清除速率比非HCV I型感染者要更慢，因此持續病毒學應答率也更低[21-23]。血清HCV RNA載量并不直接決定肝臟的損害程度，但既往研究指出持續病毒學應答在低病毒載量患者體內更容易獲得。有研究顯示應用艾爾巴韋在肝腎功能衰竭患者也有比較好的耐受性，格拉瑞韋是HCV蛋白酶抑制藥，可以抑制病毒的復制，降低其傳染性和由此引起的免疫反應。本研究觀察了DAA類藥物與長效干擾素-α聯合利巴韋林的標準治療療效情況，結果發現前者具有良好的臨床應用前景。

綜上所述，應用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療CHC患者具有較好的近期和中期臨床治療效果，可獲得持續病毒學應答，臨床治愈患者，這在特殊群體感染HCV后可能是一種方便的治療方法，值得臨床期待。由于CHC患者臨床表現復雜多樣，感染人群存在不同的全身和肝功能狀態，合并癥和感染病毒基因型等都將影響對治療結果的觀察。該病的發病率相對不是很高，病例的集中和選擇都需要多中心的配合和共同協作，才能夠開展臨床隨機對照試驗，而對于真實世界不同背景患者的全部納入治療也是需要認真組織、監督和管理的工作。隨著檢測試劑的標準化，治療藥物的可及和醫保政策的覆蓋，相信在不遠的將來，我們一定能夠在丙型肝炎治療領域取得更大的成果。