住院病兒使用利奈唑胺致5-羥色胺毒性相關的用藥禁忌情況調查

陳璐琳，楊巨飛，方羅，葉偉峰

作者單位：浙江大學醫學院附屬兒童醫院藥劑科，浙江 杭州310052

利奈唑胺（linezolid）屬于新型的合成抗生素，是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市銷售的第一個唑烷酮類抗菌藥［1］。利奈唑胺主要針對革蘭陽性菌引起的感染，臨床上用于治療萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染，院內或社區獲得性肺炎，復雜性或非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染［2］。與萬古霉素相比，利奈唑胺具有明顯的優勢，口服生物利用度為100%［3］且吸收不受食物影響［4］，對腎功能不全病人和輕至中度肝功能不全病人無須調整劑量，因此利奈唑胺目前在臨床上應用較為廣泛。但是，利奈唑胺作為一個可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑，與其它藥物合用可能引發嚴重的不良反應。

單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）是內源性單胺類遞質如5-羥色胺（5-HT），以及外源性單胺類物質如酪胺的重要滅活酶［5］。單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）能夠抑制肝腸中的MAO活性，一方面使攝入的單胺類物質不能及時被代謝而蓄積，另一方面置換儲存在囊泡內的去甲腎上腺素，從而導致高血壓危象［6］。MAOIs 是第一類用于治療抑郁癥的藥物，20世紀50年代問世后被廣泛應用。但是，MAOIs 與食物或其它藥物合用會導致5-HT綜合征等嚴重不良反應［7-8］。5-HT綜合征或奶酪效應是指由于中樞或外周神經系統突觸間隙中的5-HT 遞質蓄積過多引起的一種毒性癥狀，又名5-HT中毒（serotonin toxicity，ST），主要表現為神經肌肉活動亢進（如震顫、肌陣攣、反射亢進），意識改變（如激動、興奮、意識障礙），自主神經過度活躍（如出汗、高熱、瞳孔散大、心動過速）等［9］。隨著新型抗抑郁藥的問世，MAOIs 的臨床應用逐漸減少，因此MAOIs導致ST相關的藥物相互作用亦不再受到重視。但是，作為MAOIs的利奈唑胺臨床應用日益廣泛，其與ST相關的藥物相互作用發生率尚不清楚。本研究對浙江大學醫學院附屬兒童醫院住院期間使用利奈唑胺治療的病兒存在的5-HT 毒性相關的用藥禁忌情況進行回顧性研究和統計分析，旨在為臨床安全合理使用利奈唑胺藥物提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1搜集文獻資料和說明書通過檢索CNKI數字圖書館、萬方數據知識服務平臺、PubMed 醫學數據庫和Web of Science 等中英文文獻檢索數據庫，以“利奈唑胺”或“linezolid”，“單胺氧化酶抑制劑”或“monoamine oxidase inhibitors”，“5-羥色胺綜合征”或“serotonin toxicity”“serotonin syndrome”為關鍵詞，查閱1996 年1 月至2019 年8 月以來公開發表的關于MAOIs 或利奈唑胺與其它藥物合用導致ST 相關不良反應的文獻報道，同時翻閱藥品說明書和《中華人民共和國藥典：臨床用藥須知》2015版，整理該院住院藥房中與利奈唑胺合用存在禁忌的藥品。

1.2統計分析用藥禁忌情況本研究為單中心、回顧性研究。收集浙江大學醫學院附屬兒童醫院2018 年 1 月 1 日至 12 月 31 日期間臨床上使用利奈唑胺（包括注射劑和片劑）治療的住院病兒的住院信息（如姓名、住院號、所在病區）和用藥信息（如使用藥品名稱、用藥時間）。由于MAOIs 的藥理效應可持續14 d以上，若病兒在使用利奈唑胺當天或14 d 內合用存在禁忌的藥品則認為發生用藥禁忌情況。分別統計病區利奈唑胺的使用例次和用藥禁忌例次，并計算其使用率（病區使用例次/全院使用例次×100%）和用藥禁忌的發生率（病區用藥禁忌例次/病區使用例次×100%）。對這些存在禁忌的藥物分別統計在各個病區中的使用情況。

2 結果

2.1與利奈唑胺存在用藥禁忌的藥品該院住院藥房共計有24種藥品與利奈唑胺存在用藥禁忌，見表1。復方感冒藥或止咳化痰藥中大多含有偽麻黃堿，與利奈唑胺合用可能導致ST 相關的高血壓危象，應當禁用。哌替啶、曲馬多、噴他佐辛、芬太尼、瑞芬太尼、右美沙芬具有5-HT再攝取抑制劑（SRIs）活性［10］，與 MAOIs 合用會導致體內 5-HT 蓄積過多而出現毒性反應。亞甲藍［10］、呋喃唑酮［11-12］和異煙肼［10，13］屬于MAOIs，《中華人民共和國藥典：臨床用藥須知》2015版利奈唑胺【禁忌證】項下也注明禁止與MAOIs合用或使用間隔不足2周。此外，嗎啡、卡馬西平、奧卡西平、愈酚甲麻那敏糖漿、氨溴特羅口服溶液、鹽酸丙卡特羅片/口服溶液、鹽酸羥甲唑啉噴霧劑在說明書中都注明避免與MAOIs合用。

表1 浙江大學醫學院附屬兒童醫院住院藥房與利奈唑胺存在用藥禁忌的藥品名稱

2.2用藥禁忌情況的統計統計結果顯示，2018年該院所有病區共1 510 例次使用利奈唑胺，其中用藥禁忌的發生率為24.6%。血液科病兒使用利奈唑胺最多，在全院中的使用率為42.5%，發生用藥禁忌情況也最多，在病區中的發生率為32.9%；重癥監護室［ICU，包括綜合ICU、外科ICU、心臟ICU、小兒ICU 和新生兒ICU］病兒利奈唑胺的使用率為21.0%，用藥禁忌的發生率為25.6%，均居第2位；呼吸內科病兒利奈唑胺的使用率和用藥禁忌的發生率均居第3位，分別為5.0%和13.3%，結果見表2。

表2 2018年浙江大學醫學院附屬兒童醫院病區利奈唑胺使用情況及發生用藥禁忌情況的統計

從表3 的統計數據來看，24 種與利奈唑胺存在用藥禁忌的藥品中，使用例次較多的藥品依次有氨溴特羅口服溶液、愈酚甲麻那敏糖漿、枸櫞酸芬太尼注射液、鹽酸丙卡特羅口服溶液/片、小兒偽麻美芬滴劑、噴他佐辛注射液。其中利奈唑胺與氨溴特羅口服溶液、愈酚甲麻那敏糖漿、鹽酸丙卡特羅口服溶液/片或噴他佐辛注射液的用藥禁忌情況大多出現在血液科病兒。利奈唑胺與枸櫞酸芬太尼注射液的用藥禁忌情況有68例次，幾乎只在ICU病兒出現。

表3 2018年浙江大學醫學院附屬兒童醫院與利奈唑胺存在用藥禁忌的藥品及相應病區的使用情況統計/例次

3 討論

MAO 的生命周期為 14～28 d，MAOIs 的藥理效應可持續 14 d 以上［7］，因此停用 MAOIs 治療至少 2周后才可以使用表1中的藥物。特別是哌替啶和嗎啡，應先停用MAOIs，待作用消失后從1/4常用量開始，以免發生嚴重的 ST 反應［14］。MAOIs 導致 ST 的發生發展可能與6 種機制有關——增加5-HT 的生成、增加5-HT的釋放、抑制5-HT的代謝、減少5-HT的再攝取、直接激動5-HT 受體或增加突觸后效應［15］。利奈唑胺作為MAOIs 與類腎上腺素能和5-HT能藥物有潛在的相互作用，大多數使用利奈唑胺的病人合用5-HT能藥物后1 h至7 d之內會出現ST相關不良反應癥狀［1，15］。美國 FDA 早在 2011 年就建議正在接受5-HT 能藥物治療的病人避免使用利奈唑胺。

對血壓正常的健康志愿者的研究發現，利奈唑胺能顯著提高偽麻黃堿和去甲麻黃堿的血藥濃度并可逆性地升高血壓［16］。為了避免發生高血壓危象，利奈唑胺與含偽麻黃堿的復方制劑應當禁用。從本研究數據來看，利奈唑胺發生用藥禁忌情況大多數與住院期間為緩解感冒癥狀而服用復方感冒藥有關，這種情況應該是可以避免的。對于感冒癥狀不太嚴重的病兒可暫時不進行對癥治療。枸櫞酸芬太尼注射液屬于強效麻醉性鎮痛藥，主要用于術中和術后鎮痛，一般僅在ICU使用，禁止與MAOIs同用。對于ICU 病兒由革蘭陽性菌引起的感染，在可能的情況下應優先考慮使用萬古霉素。特殊情況下經醫生權衡利弊，可在結束利奈唑胺治療24 h后再使用枸櫞酸芬太尼注射液。有趣的是，在利奈唑胺上市后不良反應監測報告中有關于右美沙芬與利奈唑胺合用致ST的報道［1］，但是在對血壓正常的志愿者進行這兩種藥物的相互作用研究中未發現ST 的癥狀。鑒于右美沙芬能夠增加中樞神經系統中5-HT的濃度，本課題組暫將右美沙芬列入與利奈唑胺禁用的藥物范圍。

近年來許多研究報道表明利奈唑胺比萬古霉素在臨床使用效果等方面具有更大優勢［17-18］，在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）肺炎等方面已經成為一線藥物［19］。從本次回顧性研究數據來看，利奈唑胺在病區的使用相當廣泛，特別是血液科和ICU。但是將近1/4存在用藥禁忌情況，且使用率越高的病區用藥禁忌的發生率也越高，這說明許多醫生對ST以及可能導致ST的藥物并不了解。本研究意在引起醫務工作者，特別是血液科和ICU 的臨床醫生，對使用利奈唑胺和某些藥物可能導致ST不良反應的重視。

由于ST 癥狀多數缺乏明確的、特異的、可以衡量的指標，對使用利奈唑胺的住院病兒進行回顧性分析中單一癥狀的出現很難確定是否與ST 有關。此外，本次回顧性研究存在如下局限：①醫生或護士可能沒有特別關注與ST相關的癥狀，或沒有記錄下來；②住院病兒往往多種藥物合并使用，有些一過性的癥狀如出汗、心動過速等，可能為合用其它藥物的副作用所致而容易被忽略；③由于ST不良反應癥狀發生的時間跨度較大（1 h 至7 d），可能為原發病病情進展所致，不易與ST癥狀區分。鑒于上述局限性，本研究僅對這類用藥禁忌情況進行統計分析，進一步的研究有待更有力的臨床證據來驗證。

學術界對MAOIs 可能導致嚴重的ST 而應限制其臨床應用的觀點存在一定的爭議，有學者認為為了避免發生ST而限制MAOIs的臨床使用過于“小題大做”［20］。盡管 MAOIs 導致 ST 的不良反應報告并不常見，但是一旦發生后果非常嚴重［15，21］，且其癥狀容易與某些惡性綜合征混淆，醫生可能無法準確判斷藥物作用的相關性而沒有及時采取有效的救治措施。鑒于利奈唑胺與較多藥物存在用藥禁忌情況，建議臨床醫生在使用利奈唑胺這個藥物的時候應該對ST的癥狀，禁用的藥物以及合用后可能導致的不良反應有清晰的認識，經過權衡利弊后謹慎使用利奈唑胺并嚴密監護病人。