大容量注射液生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制要點探討

文/ 王俊

大容量注射液是一種典型的最終滅菌生產(chǎn)的無菌制劑——具有體積大，容易發(fā)生微生物污染、內(nèi)毒素污染和微粒污染等特點，污染后的產(chǎn)品會對患者造成嚴重的不良后果。大容量注射液生產(chǎn)工藝流程關(guān)鍵控制點包括公用系統(tǒng)管理、物料管理、配制、過濾、洗瓶、洗膠塞、灌裝與壓塞、軋蓋、滅菌、燈檢，以及包裝等步驟，涉及的環(huán)節(jié)較多，風險因素也較多，因此有必要從大容量注射液的生產(chǎn)工藝著手，減少或消除生產(chǎn)過程中潛在的污染源。

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遠大醫(yī)藥（中國）有限公司廠區(qū)

公用系統(tǒng)管理

工藝用水管理

大容量注射液配制時的用水、直接接觸藥品的包裝材料和容器具的清洗，必須符合注射用水的質(zhì)量標準。生產(chǎn)過程中必須使工藝用水（注射用水、純化水）的電導率、pH 值在合理的工藝范圍內(nèi)，并密切關(guān)注是否異常，從而有效控制微生物指標和細菌內(nèi)毒素水平，減少污染；同時設定企業(yè)工藝用水（注射用水、純化水）內(nèi)控警戒限度及糾偏限度，以便及時發(fā)現(xiàn)異常，及時采取控制措施。注射液用水的循環(huán)溫度，水系統(tǒng)的清洗滅菌周期等都會影響產(chǎn)品質(zhì)量。巡查制水間時，檢查相應的制水運行記錄是否及時填寫，制水運行參數(shù)是否正確。

空調(diào)系統(tǒng)管理

生產(chǎn)大容量注射液時，生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和微粒可能會對產(chǎn)品帶來污染風險，因此空調(diào)系統(tǒng)的設計必須達到相應的潔凈級別，通過適當?shù)膿Q氣次數(shù)、壓差梯度、合理的氣流方向可以降低污染風險。空調(diào)系統(tǒng)運行時，應對潔凈區(qū)的懸浮粒子、沉降菌、浮游菌進行動態(tài)監(jiān)控，監(jiān)控結(jié)果應符合相應的動態(tài)標準，同時需要制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒限和糾偏限度，以便及時發(fā)現(xiàn)異常并及時采取控制措施。巡查空調(diào)間時，檢查相應的空調(diào)運行記錄是否及時填寫，空調(diào)運行參數(shù)是否正確。

物料管理

藥企需要對物料供應商的確定與變更進行適當?shù)脑u估，經(jīng)過質(zhì)量管理部門批準后才可以進行采購。物料的運輸條件應該滿足企業(yè)的要求，如果對運輸有特殊要求，應該對運輸條件進行確認。物料的外包裝應該貼有適當?shù)臉撕灒瑯撕炆系男畔R全規(guī)范，必要時需要對物料的包裝進行清潔，發(fā)現(xiàn)物料的外包裝損壞或其他可能影響物料質(zhì)量的問題，應當向質(zhì)量管理部門報告并進行調(diào)查和記錄，同時應建立物料管理規(guī)程，以確保物料正確接收、貯存、發(fā)放、使用，防止污染、交叉污染、混淆和差錯，每次接收時應當進行記錄，檢查物料生產(chǎn)商是否為合格供應商，生產(chǎn)批號是否在有效期范圍內(nèi)，是否擁有合格的檢驗報告單，是否在規(guī)定的條件下進行儲存，物料的性狀是否符合要求，以及稱量的數(shù)量是否正確且經(jīng)過雙人復核。

配制管理

配制工序是發(fā)生微生物污染和細菌內(nèi)毒素污染風險相對較大的環(huán)節(jié)，該工序除了需要保證產(chǎn)品的含量均勻性和其他理化特性外，還需要考慮如何控制滅菌前微生物污染水平和細菌內(nèi)毒素水平。對于配制工序，物料中的微生物污染、生產(chǎn)設備、人員操作和微生物在產(chǎn)品中的增加是主要的風險因素。

工藝用水制水間

通常的控制方法是：制定原輔料的質(zhì)量標準；規(guī)定微生物和細菌內(nèi)毒素限度；確認物料供應商生產(chǎn)過程中對微生物污染、細菌內(nèi)毒素、產(chǎn)品混淆和交叉污染風險的控制；對于領(lǐng)取的物料，應核對其品名、批號、數(shù)量，以及合格證，并按照生產(chǎn)處方投料；配制時應注意各原輔料之間的配制順序、配制溫度、攪拌時間、脫炭吸附溫度與時間，以及配制時限，然后再進行pH 值、可見異物、含量的檢查，待合格后才可以進行下一道工序，現(xiàn)場QA應進行全程監(jiān)控。

過濾管理

大容量注射液是最終滅菌產(chǎn)品，通常用除菌過濾法進行除菌過濾，過濾后將藥液的微生物降低到一定的可接收水平范圍內(nèi)。過濾可以有效地降低微生物污染水平，應該在使用前進行過濾器的完整性測試，防止發(fā)生泄漏的風險，在使用后對終端過濾器進行完整性測試，以確保過濾效果，應建立過濾器的清洗、安裝、完整性測試、滅菌，以及循環(huán)使用次數(shù)等文件管理規(guī)程。對過濾器的使用周期與清洗效果進行確認，防止交叉污染及過濾器老化脫落微粒的污染。生產(chǎn)過程中的最長過濾時間不得超過驗證中的最長過濾時間。

洗瓶管理

上玻瓶之前檢查原包裝玻瓶的合格證、潔凈度以及外觀，檢查洗干凈后的玻瓶的清潔度，開始洗瓶之前，取500 mL 以上的注射用水，然后置于潔凈的錐形瓶內(nèi)，在澄明度觀測儀下進行觀察，應無可見異物。在生產(chǎn)過程中應隨時檢查循環(huán)水、降級水、注射用水和壓縮空氣的壓力和超聲波頻率，并每1 h 記錄一次，洗瓶通常采用粗洗-精洗工藝，用超聲波進行粗洗，以除去瓶內(nèi)外壁的各種污染物，精洗采用多道注射用水噴射淋洗，以徹底去除污染物。應對精洗后的輸液瓶進行可見異物檢查。

洗膠塞管理

丁基膠塞的主要原料為溴（氯）化丁基橡膠，其生產(chǎn)過程中會有粒子及污染物等，丁基膠塞表面較為粗糙，有很強的靜電吸附性，對微生物、熱原及其他污染物有很強的吸附力，因此很難清洗，應建立丁基膠塞清洗操作規(guī)程，保證膠塞清洗質(zhì)量。根據(jù)批生產(chǎn)指令領(lǐng)出膠塞，在拆外包裝室除去外包裝，剔除不合格膠塞，將合格膠塞傳入洗塞室，洗塞前主要對注射用水進行可見異物檢查。丁基膠塞在使用前由洗膠塞機進行清洗，除去各種微粒、污染物等，為了防止膠塞粘連，必要時加入一定量甲基硅油進行硅化，用注射用水對丁基膠塞進行3 次漂洗，每次10 min，使其表面的不溶性微粒與污物被水漂洗沖走，對第3 次漂洗后的注射用水進行可見異物檢查。合格丁基膠塞按照物料進出潔凈區(qū)清潔，消毒傳入灌裝室，膠塞使用期限需要驗證挑戰(zhàn)，超過使用期限需重新清洗處理。

灌裝管理與壓塞管理

應對灌裝環(huán)境進行動態(tài)監(jiān)控，保證監(jiān)控數(shù)據(jù)能夠反映潔凈區(qū)的真實情況，根據(jù)環(huán)境監(jiān)測趨勢分析，修訂環(huán)境監(jiān)測警戒標準和糾偏標準，確保能夠及時發(fā)現(xiàn)灌裝環(huán)境不佳的情況，規(guī)定環(huán)境超標后采取相應的偏差處理措施，定時檢查藥液的裝量及可見異物等項目，確保工藝用氣體壓力表壓力是否在規(guī)定的范圍內(nèi)，藥液配制結(jié)束到灌裝結(jié)束的時間間隔是否在驗證范圍內(nèi)。壓塞操作時，將干凈的丁基膠塞放在壓塞機上，壓塞過程中觀察有無漏壓情況。

生產(chǎn)車間

裝載方式和數(shù)量是否按照驗證方式設置，確認滅菌柜是否完好，確認溫度、時間、真空度、壓力是否符合要求。

軋蓋管理

需要建立軋蓋操作規(guī)程，軋蓋時會產(chǎn)生大量微粒，會對環(huán)境造成污染，應該制定防止微粒污染的措施。鋁蓋需要消毒后再傳入軋蓋間，軋蓋間對灌裝間是相對負壓，未軋蓋的產(chǎn)品，膠塞可能脫落，對產(chǎn)品產(chǎn)生污染，經(jīng)過灌裝的產(chǎn)品，應盡快軋蓋，將盛裝鋁蓋的塑料袋打開，放入到鋁蓋料桶內(nèi)，從塑料袋后部分擠壓鋁蓋，將其輕輕滑入料桶內(nèi)，灌裝好的輸液瓶從傳送帶送入到軋蓋間，開機上鋁蓋、軋蓋，隨時檢查軋蓋質(zhì)量，若有軋蓋不嚴的輸液瓶須隨時挑出。

滅菌管理

軋蓋結(jié)束后到滅菌開始前存放時間需要驗證挑戰(zhàn)，軋蓋后應盡快在規(guī)定的時間內(nèi)進行滅菌，以防止微生物大量繁殖。滅菌工藝的可靠性是通過滅菌設備的適用性與滅菌工藝的驗證來執(zhí)行的，滅菌設備滅菌時F0值需要符合滅菌工藝規(guī)定的F0值范圍，滅菌設備的驗證是滅菌工藝驗證的基礎(chǔ)，滅菌設備需要進行相應的IQ（安全確認）、OQ（運行確認）及DQ（性能確認），滅菌設備的性能確認需要進行空載熱分布試驗和滿載熱分布試驗，在最大和最小裝載下進行熱穿透試驗，有多種裝量規(guī)格的產(chǎn)品時，應至少分別進行最小和最大裝量規(guī)格產(chǎn)品的熱穿透試驗。通過微生物挑戰(zhàn)試驗，能夠證明滅菌工藝能將符合預定的滅菌前微生物數(shù)量殺滅至預定要求范圍內(nèi)，查看滅菌工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程相符，

燈檢管理

大容量注射液的燈檢主要靠人工進行，燈檢員工的素質(zhì)及培訓效果、燈檢臺的照度及背景、燈檢的時間是影響燈檢的主要因素。通過燈檢可以剔除有異物的產(chǎn)品，這是防止有異物產(chǎn)品流通上市的最后措施。在燈檢時應核對品名、規(guī)格、批號和數(shù)量，保證正確無誤，進行可見異物檢查，剔除不合格產(chǎn)品，QA 進行三級抽查，QC 進行四級抽查。建立燈檢相關(guān)的燈檢人員的培訓管理規(guī)程、燈檢設備的維護管理規(guī)程、燈檢區(qū)的清場管理規(guī)程、燈檢廢品的管理規(guī)程，以及燈檢連續(xù)工作時間規(guī)定。

包裝（印字/貼簽、包裝）管理

按照批包裝指令領(lǐng)取包裝材料并核對印字版的品名、規(guī)格、批號和有效期，經(jīng)過QA 確認后方可印字/貼簽；包裝過程中核對生產(chǎn)該品種的說明書、卡盒、裝箱單及大箱的三期；包裝過程中QA 按照規(guī)定抽查。產(chǎn)品經(jīng)過貼標簽、裝箱后成為成品。包裝線上最重要的是防止混淆，應確保批號、生產(chǎn)日期和有效期等信息準確，為了防止混淆，包裝區(qū)應禁止無關(guān)人員進入。

結(jié)束語

大容量注射液生產(chǎn)工藝流程涉及環(huán)節(jié)較多，每一個環(huán)節(jié)都有其關(guān)鍵控制點，本文通過對生產(chǎn)環(huán)節(jié)的關(guān)鍵控制點進行介紹，提高生產(chǎn)人員對大容量注射液生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵控制點的掌握，從而保證藥品質(zhì)量。 ●