丙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)后的預(yù)后因素分析

於 雷， 王 征， 代 智， 樊 嘉,2,3， 周 儉,2,3*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科，上海 200032 2. 復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海 200032 3. 癌變與侵襲原理教育部重點實驗室，上海 200032

肝癌是目前全世界最常見的惡性腫瘤之一，2018年報道全球約有841 000例新增病例和782 000例死亡病例[1]。2015年我國肝癌新發(fā)病例37.0萬例，死亡病例32.6萬例。肝癌預(yù)后差，死亡率高，在我國居腫瘤死亡率第二位，僅次于肺癌[2]。肝炎病毒感染包括乙肝病毒和丙肝病毒，均為肝癌發(fā)生的主要危險因素[1]。丙肝病毒感染是目前突出的全球性健康問題，多數(shù)的丙肝患者分布在東亞和南亞，我國是世界上丙肝發(fā)病率最高的國家[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年來無論在西方國家還是我國，丙肝發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢[4]。丙肝感染可引起肝硬化，從而大幅提升肝癌的發(fā)病率。目前，關(guān)于丙肝相關(guān)性肝癌的臨床特征及預(yù)后研究主要來自北美、西歐等丙型肝炎流行的區(qū)域，而在乙型肝炎流行的區(qū)域，丙肝相關(guān)性肝癌的相關(guān)研究甚為少見。我國是乙肝病毒感染的高發(fā)區(qū)域，乙肝是肝癌發(fā)生的最大誘因，但丙肝病毒感染者數(shù)量也十分龐大，是肝癌發(fā)生的重要誘因。本文將對在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行手術(shù)切除的丙肝相關(guān)性肝癌患者進(jìn)行分析，探討此類患者的臨床特征及預(yù)后特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集1997年5月至2008年12月126例在本院肝外科行肝癌切除術(shù)的患者資料，術(shù)后常規(guī)隨訪，隨訪時間1.0～143.2個月(中位隨訪時間47.7個月)。全組男女患者比例為114∶12；中位年齡63歲(41～83歲)；有肝硬化者100例(79.4%)，無肝硬化者24例(19.0%)，兩例患者肝硬化情況不明(1.6%)；腫瘤單發(fā)者106例(84.1%)，多發(fā)者20例(15.9%)；最大腫瘤直徑不超過5 cm者84例(66.7%)，超過5 cm者42例(33.3%)；腫瘤高分化者(Ⅰ～Ⅱ)92例(73.0%)，低分化者(Ⅲ～Ⅳ)34例(27.0%)；腫瘤有包膜者76例(60.3%)，無包膜者48例(38.1%)，2例患者腫瘤包膜情況不明(1.6%)；術(shù)前甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)升高超過20 ng/L者74例(58.7%)，不超過20 ng/L者52例(41.3%)；術(shù)前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)顯著升高超過40 U/L者74例(58.7%)，不超過40 U/L者52例(41.3%)；術(shù)前白蛋白(albumin, ALB)顯著降低低于35 g/L者14例(11.1%)，不低于35 g/L者112例(88.9%)；中國肝癌分期[5](CNLC)Ⅰ期者101例(80.2%)，Ⅱ期+Ⅲ期者25例(19.8%)。術(shù)前患者Child pugh評分均為A級。

1.2 方 法 患者入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲，≤85周歲，有能力簽署知情同意書；(2)有丙肝病史，術(shù)前檢查抗丙肝抗體(anti-HCV)陽性；(3)術(shù)前排除乙肝病毒等其他肝炎病毒感染；(4)病灶局限于肝臟，并經(jīng)術(shù)前檢查排除身體其它部位轉(zhuǎn)移；(5)病灶均完整切除，無殘留；(6)行肝癌切除術(shù)前全身身體狀況良好，不存在威脅生命的其他重大疾病。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 生存時間自實行肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)時起進(jìn)行計算。結(jié)果應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。Kaplan-Meier生存曲線被用來計算患者術(shù)后的生存率，Log-rank檢驗被用來比較同一因素內(nèi)不同組間生存率是否存在顯著差異，Cox回歸模型用于生存相關(guān)的多因素回歸分析，檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 生存情況 所有患者平均生存期為(49.1±3.0)個月，1、3、5年總體生存率(OS)分別為90.5%、70.4、41.4%；1、3、5年無瘤生存率分別為79.4%、53.2%、35.1%(圖1)。其中男性患者的5年總體生存率為39.0%，女性為62.5%。世界衛(wèi)生組織界定老年人年齡為60歲，本研究中不超過60歲的患者5年OS為41.4%，超過者為34.9%。

圖1 丙肝相關(guān)性肝癌患者總體生存率及無瘤生存率

2.2 不同臨床指標(biāo)亞組的預(yù)后 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院使用放射免疫分析法測定AFP含量，正常值為≤20 μg/L，ALT的正常值則為0～40 U/L。患者術(shù)前AFP不超過20 μg/L者5年生存率為47.5%，超過20 μg/L者5年生存率為32.0%；術(shù)前ALT不超過40 U/L者5年生存率為42.2%，超過40 U/L者5年生存率為35.2%。Child Pugh評分中白蛋白以35 g/L為標(biāo)準(zhǔn)，本文沿用此設(shè)定。術(shù)前ALB不低于35 g/L者5年生存率為40.8%，低于35 g/L者5年生存率為17.9%。

2.3 肝臟和腫瘤特性對預(yù)后影響 患者合并肝硬化者5年OS為37.4%，無肝硬化者為48.2%；肝腫瘤數(shù)目單發(fā)者5年OS為44.2%，多發(fā)者為30.0%；根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會第八版肝癌TNM分期，使用5 cm作為腫瘤大小的界值。最大腫瘤直徑不超過5 cm者5年OS為49.1%，超過5 cm者為24.1%；腫瘤包膜完整者5年OS為53.4%，無包膜或包膜不完整者為24.2%；有鏡下癌栓者和肉眼癌栓者5年OS為24.5%和0%，無血管侵犯者為51.1%；病理提示腫瘤分化好(Edmondson-Steiner病理分級Ⅰ～Ⅱ級)者5年OS為41.4%，分化差者為40.3%。

2.4 CNLC的預(yù)后價值 國家衛(wèi)生健康委員會于2019年發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》，針對中國肝癌患者的特點，制定了CNLC指導(dǎo)診療。本研究中CNLC Ⅰ期肝癌患者術(shù)后5年OS為46.9%，Ⅱ+Ⅲ期的患者為17.2%。

2.5 影響預(yù)后的單因素分析 將患者上述臨床病理學(xué)特征利用Log-rank檢驗，分析其對預(yù)后的影響。結(jié)果(表1)顯示，術(shù)前AFP升高>20 ng/L(HR=1.83, 95%CI 1.12～2.97,P=0.012)；術(shù)前白蛋白降低小于35 g/L(HR=4.66, 95%CI 2.27～9.57,P<0.001)；最大腫瘤直徑>5 cm(HR=2.21, 95%CI 1.37～3.58,P=0.001)；腫瘤無包膜或包膜不完整(HR=1.67, 95%CI 1.04～2.68,P=0.029)；有血管侵犯者(HR=2.78, 95%CI 1.64～4.69,P<0.001)、CNLC分期Ⅱ+Ⅲ期患者(HR=2.49, 95%CI 1.44～4.31,P=0.001)與術(shù)后總體生存率降低顯著相關(guān)(圖2～圖7)。

表1 影響丙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)后預(yù)后的單因素分析

續(xù)表

圖2 AFP與肝癌患者預(yù)后

圖3 ALB與肝癌患者預(yù)后

圖4 最大腫瘤直徑與肝癌患者預(yù)后

圖5 腫瘤包膜與肝癌患者預(yù)后

圖6 血管侵犯(Ⅵ)與肝癌患者預(yù)后

圖7 CNLC與肝癌患者預(yù)后

2.6 影響預(yù)后的多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)納入Cox回歸模型，分析(表2)顯示，術(shù)前AFP升高>20 ng/L、術(shù)前白蛋白降低小于35 g/L、最大腫瘤直徑>5 cm、有血管侵犯者、CNLC分期Ⅱ+Ⅲ期患者是丙肝相關(guān)肝癌患者術(shù)后預(yù)后不良的獨立預(yù)后因素。

表2 丙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)后總體生存率多因素回歸分析

3 討 論

丙型肝炎感染是肝癌主要誘發(fā)因素之一。無論在全球還是在我國，乙肝病毒感染都是肝癌發(fā)生的最大誘因，但在許多地區(qū)政府推廣乙肝疫苗接種計劃后，大幅降低了人群乙肝病毒感染率，進(jìn)而降低了乙肝病毒相關(guān)的肝癌發(fā)生率[6]。由于我國的新生兒乙肝疫苗接種計劃，自2005年后乙肝病毒感染率和死亡率均開始穩(wěn)步下降[4]。但我國的丙肝感染人數(shù)仍是全世界最多的，估計有900萬到1 000萬血清學(xué)陽性者[3]，而且感染人數(shù)呈快速上升趨勢[4]。盡管可通過抗病毒藥物直接清除丙肝病毒，有研究顯示，即便在獲得持續(xù)性病毒應(yīng)答的丙肝相關(guān)肝癌患者中仍有可能出現(xiàn)較高的肝癌復(fù)發(fā)[7]。既往有文獻(xiàn)[8-9]顯示，相比乙肝，丙肝背景肝癌患者發(fā)病年齡偏晚，但術(shù)后的預(yù)后情況不同研究中結(jié)果不盡相同。

丙肝是否直接致癌目前尚不清楚，但當(dāng)丙肝患者出現(xiàn)肝硬化后，肝癌的發(fā)生率大大增加，提示丙肝肝硬化可能是肝癌癌前病變[10]。從本研究數(shù)據(jù)來看，丙肝相關(guān)性肝癌患者中絕大多數(shù)(79.4%)有丙肝背景，但與肝癌患者術(shù)后的預(yù)后無顯著關(guān)聯(lián)。患者術(shù)前白蛋白降低(<35 g/L)是丙肝相關(guān)性肝癌患者預(yù)后不佳的重要因素，提示丙肝感染病程中造成的肝功能下降對腫瘤預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。和既往研究[9]一樣，乙肝相關(guān)肝癌患者AFP也會升高，本研究提示，當(dāng)術(shù)前血清AFP增高(>20 ng/L)時患者預(yù)后不佳。腫瘤相關(guān)的因素中，當(dāng)最大腫瘤的直徑超過5 cm以及腫瘤無包膜或包膜不完整時，肝癌患者預(yù)后不佳，這些因素與預(yù)后的影響與其它原因相關(guān)的肝癌一致[9]。另外，無論是肉眼癌栓還是鏡下微脈管侵犯都被證實是預(yù)后不良的重要因素[9]，此結(jié)論在本組丙肝相關(guān)性肝癌患者中同樣得到論證。

國家衛(wèi)生健康委員會根據(jù)我國肝癌的流行病學(xué)特點及全球最新的診療循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，于2019年12月發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》，力求進(jìn)一步實現(xiàn)中國肝癌患者臨床診療的規(guī)范化。本研究對規(guī)范中的CNLC進(jìn)行驗證，證實了CNLC分期對丙肝相關(guān)的肝癌患者同樣適用，其中不同的分期患者預(yù)后顯著不同，具有較好的臨床應(yīng)用價值。