長非編碼RNA在膀胱癌中的研究進展

朱勝 林瑋鍵 唐琦 龍永福 肖寧

【摘要】長鏈非編碼RNA是一類長度超過200個核苷酸非編碼RNA，已被眾多研究證實lncRNAs在腫瘤發(fā)生和進展生物過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。目前僅有少量關(guān)于長鏈非編碼RNA在膀胱的癌中研究報道。本文擬從長鏈非編碼RNA對膀胱癌組織表達差異、細胞惡性生物學行為的影響及臨床應(yīng)用等方面對膀胱癌相關(guān)長鏈非編碼RNA的研究進行總結(jié)，為BC發(fā)病機制研究提供一定的理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】長鏈非編碼RNA;膀胱癌;microRNA

【中圖分類號】R ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】2026-5328（2020）11-092-02

膀胱癌（BC）是全球常見癌癥之一，每年有近43萬的新發(fā)病例[1]。膀胱癌患者易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，，接受根治性手術(shù)后5年存活率仍低于50%[2]。因此，探究膀胱癌進展及早期轉(zhuǎn)移的分子機制對膀胱癌的患者有著十分重要的意義。長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNAs，LncRNAs）是一類長度超過200個核苷酸的ncRNAs轉(zhuǎn)錄本[3]。最近的研究表明，表達失調(diào)的lncRNAs廣泛參與了細胞增殖、遷移、侵襲、凋亡和抗腫瘤耐藥性等多種腫瘤發(fā)病機制[4]，提示lncRNAs可能作為惡性腫瘤診斷和預后的潛在生物標志物和治療新靶點。隨著生物測序、基因芯片等技術(shù)的飛速發(fā)展，在BC中發(fā)現(xiàn)了更多的存在差異表達的lncRNAs，表明lncRNAs可能參與了BC的發(fā)生發(fā)展。本文就lncRNAs在BC的相關(guān)研究進行綜述，為lncRNAs在BC中的作用和機制提供一定的理論依據(jù)。

1.LncRNAs在BC組織中的差異表達

Jain等[5]采用實時熒光定量PCR方法檢測GClnc1在膀胱癌組織中的表達水平，結(jié)果顯示與正常組織相比，60個腫瘤組織中有37個組織的GClnc1表達水平顯著升高，GClnc1在腫瘤中的表達約為癌旁組織的2.3倍，組織學分級與GClnc1的高表達有顯著的相關(guān)性。進一步生存分析發(fā)現(xiàn)GClnc1高表達的BC患者生存率低于低表達組的患者（P=0.0257）。上述研究結(jié)果顯示LncRNAs在BC組織中存在差異表達。

2.lncRNA在BC中的相關(guān)功能機制研究

作為一種調(diào)控基因，lncRNA KCNQ1OT1、UM-UC-3、T24及HT-1376，在細胞增殖、凋亡、侵襲遷移等多種生物學過程中發(fā)揮重要作用。徐敏等[6]發(fā)現(xiàn)HT‐1197等在細胞系中均有顯著上調(diào)，敲低KCNQ1OT1后顯著抑制細胞的增殖、遷移和侵襲，促進細胞凋亡。Wang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與相鄰正常組織相比，癌組織中l(wèi)nc00978表達水平明顯升高。細胞功能實驗結(jié)果表明lnc00978基因敲除后顯著抑制BC細胞的增殖、遷移和侵襲，過表達可顯著促進BC細胞的增殖、遷移和侵襲。機制上，lnc00978被證明作為競爭性內(nèi)源性RNA來海綿化miR-4288，而lnc00978基因敲除顯著增加了miR-4288在BC細胞中的表達水平。此外，lnc00978的表達與miR-4288在BC組織中的表達水平呈負相關(guān)。總而言之，該研究證明了lnc00978通過海綿化miR-4288促進BC進展。

最近，越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)通過EMT的機制在BC的侵襲/轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用[8，9]。Zheng等[10]發(fā)現(xiàn)H19水平在BC癌組織中顯著高表達，上調(diào)H19水平促進了BC細胞在體外和體內(nèi)的遷移。H19與zeste同源物2（EZH2）的增強子相關(guān)，引起Wnt/β-catenin激活和之后的E鈣粘蛋白（E-cadherin）表達下降，從而促進BC的轉(zhuǎn)移。Zhan等[11]發(fā)現(xiàn)TP73-AS1在膀胱癌組織和細胞中的表達水平較鄰近非腫瘤組織顯著下調(diào)。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，lncRNA TP73-AS低表達患者的總生存期和無進展生存期較TP73-AS1高表達患者短。體外研究中發(fā)現(xiàn)過表達lncRNA TP73-AS可以抑制細胞生長，阻滯細胞周期，減少細胞遷移和侵襲，促進細胞凋亡。此外，TP73-AS1過表達通過抑制vimentin、snail、MMP-2、MMP-9的表達，上調(diào)E-cadherin的表達水平，抑制EMT過程，實驗結(jié)果表明lncRNA TP73-AS1可能作為腫瘤抑制因子參與了BC的進展。

3.lncRNAs作為BC基因治療新靶點

癌癥基因組圖譜（TCGA）對33種癌癥類型的9125個腫瘤進行了全面的綜合分析，并繪制了主要的共同通路，包括Notch、PI-3-激酶/Akt、RTK-RAS、TGF信號、p53和Wnt/β-catenin等[12]。雖然腫瘤亞型和原始器官不同，但也發(fā)現(xiàn)了一些重要的相似基因組變化。綜合分析還揭示了BC中三個最常見的失調(diào)通路：p53/細胞周期調(diào)節(jié)（89%）、RTK/RAS/PI3K信號通路（71%）以及52%的病例中染色質(zhì)重塑通路[13]。有趣的是，這些信號通路大多與lncRNAs調(diào)控的通路有關(guān)，如HOTAIR、XIST和H19。鑒于其在轉(zhuǎn)錄中的結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)功能，推測lncRNAs可能具有潛在的治療應(yīng)用。

綜上所述，利用測序技術(shù)研究lncRNAs在疾病診斷、治療和預后中的作用已引起人們的高度重視。越來越多的癌癥研究表明，lncRNAs可能主要通過其異常表達導致癌癥，并可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，從而增加與癌癥相關(guān)的死亡。本文集中討論了lncRNAs在BC中的相關(guān)研究，介紹lncRNAs的生物學功能及l(fā)ncRNAs對BC細胞惡性腫瘤學行為的影響，并指出其作為BC生物標志物和基因治療靶點的潛力。然而，鑒于人類中存在大量的lncRNAs，而且只有少數(shù)的lncRNAs具有功能注釋，因此迫切需要開發(fā)有效的方法來識別新的重要的lncRNAs，進一步BC的發(fā)病機制研，為BC的診斷、治療及預后評估提供新方向。

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作者簡介：朱勝（1996.01）男，湖南省邵陽市，漢族，本科，職稱或職務(wù)：住院醫(yī)師，研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤及尿動力學。

通訊作者：肖寧（1982.08）男，苗族，博士，副主任醫(yī)師，主要從事泌尿系結(jié)石及尿動力學的研究，郵箱：xy20001816@163.com.

基金項目：湖南省科技廳項目（編號：2017SK51401）。

作者單位

1. 南華大學附屬邵陽醫(yī)院泌尿外科 ?湖南 ?邵陽 ?422000

2.桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院泌尿外科 ?廣西 ?桂林 ?541000