NT-probs在川崎病診治中的研究進展

隋銘澤 王曉婷 蘇學文 朱華

【摘要】 川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種非特異性全身血管炎癥，是兒童后天性心臟病的主要病因之一。川崎病的診斷依賴于臨床表現(xiàn)，尋找用于臨床診療的有效生物標記物成為臨床研究的重點。氨基末端腦鈉肽前體（Nitrogen-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）是常見的心血管損傷標記物，本文綜述近年來 NT-proBNP 在川崎病臨床診治中的研究進展。

【關鍵詞】 川崎病; 氨基末端腦鈉肽前體; 早期診斷; 監(jiān)測治療

【中圖分類號】R725.4?【文獻標識碼】A?【文章編號】2096-7225（2020）07-0082-02

[Abstract] Kawasaki disease （KD） is a non-specific systemic vascular inflammation. Severe cases can cause not only coronary artery dilatation but aneurysm and thrombosis as well，finally leading to the result of ischemic heart disease and sudden death. It is one of the main causes of children's acquired heart disease.The diagnosis of kawasaki disease depends on clinical manifestations， and the search for effective biomarkers for clinical diagnosis and treatment has become the focus of clinical research.Nitrogen-terminal B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） is a common cardiovascular marker. This paper reviews the recent progress of NT-proBNP in clinical diagnosis and treatment of kawasaki disease.

[Key words] Kawasaki disease; Nitrogen-terminal B-type natriuretic peptide; early diagnosis; Monitoring treatment

川崎病（Kawasaki disease，KD），自 1967 年首次報道以來一直被稱作皮膚黏膜淋巴結綜合征，隨著國內(nèi)外學者的深入研究，現(xiàn)更名為黏膜皮膚淋巴結綜合征[1，2]。KD 病程 1-6 周可出現(xiàn)心肌炎、心內(nèi)膜炎、心律失常等[2]，未經(jīng)積極治療者約 15%-20%并發(fā)冠狀動脈損害（coronary artery lesion，CAL）[3]。因此，人們一直致力于尋找能夠用于早期診斷并有效評估治療效果的生物標記物。NT-proBNP 參與了 KD 的病理過程，在 KD 的診療中具有重要意義。

1 NT-proBNP

NT-proBNP 是一種在心肌細胞收到張力、牽拉等刺激后由心室肌分泌的前利鈉肽原（Pronatriuretic peptide，Pre-proBNP）經(jīng)一系列酶促反應裂解后釋放的物質(zhì)，在血液中無生物活性，半衰期 60-120min，與有生物活性的 B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）共存，后者參與水電解質(zhì)酸堿平衡的調(diào)節(jié)，半衰期僅 20min。因此，NT-proBNP 具有更高的血漿濃度穩(wěn)定性，更適用于評價心功能、冠脈疾病等[4]。

冠狀動脈損害、冠狀動脈瘤等多發(fā)生于 KD 發(fā)病 10d 之后，而心肌炎相對是 KD 發(fā)病較早出現(xiàn)的特征[5]。Kurotobin 等[6]在探究 KD 患兒心功能的一項研究中認為 KD 急性期可能伴隨有心臟左心室舒張功能障礙，在超聲心動圖上多表現(xiàn)為射血分數(shù)降低、心肌運動障礙等非特異性表現(xiàn)[7]。由此，有必要對急性期 KD 患兒進行 NT-proBNP 水平檢測。NT-proBNP 有多種檢驗方法，其中化學發(fā)光法和酶聯(lián)法最常見，不同的檢驗方法可獲得不同的檢驗結果，另外，目前市場上在售的 NT-proBNP 檢驗試劑盒種類繁多，而對于這些試劑盒性能測評的文獻報道比較少，這是 NT-proBNP 臨床應用所面臨的困難[8]。

2 NT-proBNP 在 KD 診斷中的價值

NT-proBNP 作為兒童的心血管損傷標記物，現(xiàn)學術界普遍認為血漿 NT-proBNP 水平與兒童心臟疾病密切相關[9]。KD 是兒童常見的心血管系統(tǒng)疾病之一，目前許多針對 KD 患兒的血漿 NT-proBNP 水平研究已有大量文獻報道。KD 患兒早期行 NT-proBNP 水平檢測能夠在臨床嚴重并發(fā)癥發(fā)生前了解病情，亦能有效發(fā)現(xiàn)不典型病例[10，11]。

2.1 NT-proBNP 早期診斷 KD 自上世紀末以來，KD 患兒血漿 NT-proBNP 水平的相關研究成為熱點。McNeal[12]等的研究肯定了 NT-proBNP 在 KD 診斷中的價值，他們認為 KD 急性期患兒血漿中有著較高水平的 NT-proBNP。近年來國內(nèi)的多項臨床研究[13.14]在病例分組過程中將研究對象分為 KD 病例組、健康對照組以及感染性發(fā)熱疾病組并得出結論：KD 病例組 NT-proBNP 水平高于健康對照組與感染性疾病組，這同 McNeal 等的研究結果相一致，同時也肯定了 NT-proBNP 在鑒別感染性發(fā)熱及 KD 發(fā)熱中的價值[14]。另一方面，NT-proBNP 發(fā)揮早期診斷價值的關鍵在于確定其界值。丁會玲等[15]在對 42 例 KD 患兒進行血 NT-proBNP 水平分析時，將 NT-proBNP 診斷 KD 的界值定為 223pg/ml，但該研究未對研究對象進行年齡組的劃分。Kown等[16]的研究則更深入，他們對 1-12 個月、13-24 個月、25 個月-6 歲及>6 歲的不同年齡組患兒設定了不同的 NT-proBNP 診斷的截斷值，為 250、200、100 和 70ng/L，其敏感度分別為：84.5%、86.2%、85.6%和 75.0%，特異度分別為 40.0%、40.0%、27.8%和 27.8%，均值 145ng/L，敏感度、特異度分別為：83.7%、48.7%。兩項研究獲得的 NT-proBNP 截斷值相差較大，這可能與樣本大小、分組情況以及檢驗方法的不同有關。NT-proBNP 的多種檢測方法各有優(yōu)勢，化學發(fā)光法的結論相對可靠[8]，利用化學發(fā)光法檢測基于不同年齡譜的 NT-proBNP 界值在早期診斷 KD 中更有說服力。

2.2 NT-proBNP 與不完全川崎病 兒童發(fā)熱 5d 以上，滿足①雙側結膜充血;②口腔黏膜、咽部彌漫性充血、口唇皸裂、楊梅舌;③急性期手足硬腫、亞急性期指趾末端膜狀蛻皮;

④軀干多形紅斑;⑤頸部淋巴結非化膿性腫大，直徑超 1.5cm;其中 2-3 條或嬰兒發(fā)熱≥ 7d 無其他原因可以解釋的患兒，需考慮不完全川崎病（incomplete Kawasaki disease，IKD）[17]。近年的流行病學調(diào)查顯示，IKD 的發(fā)病率并不低，約 10%-36%[18]。另外，IKD 相對典型 KD 更易合并 CAL，因此 IKD 更需要臨床早期診斷、早期干預[19]。國內(nèi)陳練等[20]通過對照 IKD 究過程中將 IKD 患兒根據(jù)月齡劃分為 4 個組（<6 個月、6 個月-12 個月、12 個月-24 個月、>24 個月），診斷 IKD 的 NT-proBNP 界值分別為 762 pg/mL、310pg/mL、326 pg/mL、137 pg/mL，敏感度和特異度分別為：76.0%和 75.0%、72.7%和 81.8%、81.0%和 75.0%、70.5%和 54.5%[21]。更值得注意的是，評估 IKD 冠脈事件風險的 NT-proBNP 界值同典型 KD 患兒不同，為>360pg/ml[22]。這是否說明典型 KD 與 IKD 在病理改變方面有差別，需要進一步的研究證實。

3 NT-proBNP 在 KD 監(jiān)測治療中的價值

KD 應用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療的目的是阻斷血管內(nèi)皮的免疫性炎癥反應，降低冠狀動脈事件的發(fā)生幾率。在應用 IVIG 前后檢測 NT-proBNP 水平能夠預測 CAL 的發(fā)生，并評估 IVIG 治療效果。

3.1 NT-proBNP 評估 IVIG 療效 最初，NT-proBNP 在 KD 療效評估中的應用是預測 KD 患兒在 IVIG 治療前是否合并 CAL[23]。兩年后，Yoshimura[24]等大樣本量的研究顯示：合并有 CAL 的 KD 患兒以及 IVIG 難治性 KD 患兒血清中均有較高水平的 NT-proBNP。2015 年浙江省兒童醫(yī)院進一步對 IVIG 敏感的 KD 患兒和 IVIG 難治性 KD 患兒的血清 NT-proBNP 水平進行了比較，認為：IVIG 難治性 KD 患兒的血清 NT-proBNP 水平明顯高于 IVIG 治療敏感的患兒，且典型KD 患兒血清 NT-proBNP 水平>1300pg/ml 時存在 IVIG 抵抗，其敏感度與特異度均較高，為73.91%和 76.43%[25]。其結論同 1 年前韓國仁濟大學 Lee 等的研究結果相一致[26]。另外，Kim等的研究顯示 NT-proBNP 評估 IVIG 治療敏感與否的截斷值同 NT-proBNP 評估 KD 及 CAL 的截斷值并不相同，因此，NT-proBNP 在 KD 療效評估中的價值并不局限于了解 IVIG 治療效果[22]。 3.2 NT-proBNP 與 CAL 的預后 KD 合并 CAL 如若未予積極治療，2%的患兒最終死亡[27]。評估冠狀動脈情況最直接的手段是超聲心動圖。CAL 多出現(xiàn)于發(fā)病后 2～3 周，急性期行超聲心動圖檢查 Z 值異常，多提示冠狀動脈損害[28，29]。臨床診療過程中早期預防 CAL 往往不能等待影像學檢查結果。目前許多研究[23-24，30]肯定了 NT-proBNP 水平與 KD 冠狀動脈損害的相關性，對于早期預測冠脈事件有重要意義。NT-proBNP 在 KD 心功能異常和 CAL 當中的水平升高機制并不相同，KD 患兒心肌炎癥導致的心肌細胞直接損傷以及 CAL 引起的心肌細胞繼發(fā)缺血性病變均導致了 NT-proBNP 水平的升高[9，31]。基于這一不同點，早期診斷 KD 的 NT-proBNP 界值不能等同于預測 KD 合并 CAL 的 NT-proBNP 界值。Lee 等[21]對 214 例 KD 患兒病程中的多項生物標記物進行了統(tǒng)計學分析，他們認為 NT-proBNP 的截斷值在 853.4 pg/mL 時，預測 CAL 預后的敏感度為 73.3%，特異度為 67.9%。Jung 等[32]的一項專門針對 KD 患兒 NT-proBNP 水平的研究得出結論：NT-proBNP 預測 CAL 預后的截斷值在 515.4 pg/ml，敏感度和特異度分別為 78.26%和 61.63%，兩項研究均肯定了 KD 患兒早期行血清 NT-proBNP 水平檢測的價值。近年來亞洲地區(qū)的川崎病流行病學調(diào)查研究顯示，中國、日本、韓國及東南亞各國報道的發(fā)病率有逐年增高趨勢，但 KD 合并 CAL 的發(fā)病率較之前明顯改善，這可能與 NT-proBNP 在 KD 臨床工作的廣泛應用有密切關系[33]。

綜上所述，在 KD 診治中基于不同年齡譜、不同目的檢測 NT-proBNP 意義不同。目前現(xiàn)有的文獻報道認為 NT-proBNP 應聯(lián)合其他生物標記物共同檢測發(fā)揮價值。在 2017 年美國心臟協(xié)會的川崎病診療指南中，尚未將 NT-proBNP 作為獨立的生物標記物納入 KD 臨床診療[17]。根據(jù)目前研究狀況，KD 患兒在病程中監(jiān)測 NT-proBNP 水平，可以達到指導臨床工作的目的，期待將來大樣本的多中心臨床研究能夠明確 NT-proBNP 水平檢測在 KD 診治中的價值，也期待NT-proBNP 能同其他生物標記物一道，成為 KD 診斷和監(jiān)測治療的金標準之一。

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