急性冠脈綜合征患者外周血前蛋白轉化酶枯草溶菌素9水平及其對患者預后的預測價值▲

談禮武 陽維德 王新云 張紅雨

(廣西壯族自治區南溪山醫院心血管內科，桂林市 541002，電子郵箱：tanliwuyxj@163.com)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)臨床癥狀常表現為胸骨后有悶痛、緊縮、壓迫感[1]，且易引發低血壓、心律失常、心力衰竭及休克與猝死等并發癥[2]，從而威脅患者生命。冠狀動脈病變嚴重程度是影響ACS患者預后的重要因素。目前臨床上評估冠狀動脈病變嚴重程度的金標準是冠狀動脈造影，但其屬于有創操作，可能會導致造影劑過敏與腎功能損傷等一系列不良反應[3]。因此，尋找一種能在早期預測ACS患者冠狀動脈病變程度的無創指標具有重要意義。當前已有研究表明，患者血清中的N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)與超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)能在一定程度上反映ACS的疾病程度并可評估預后[4]，但靈敏度與特異度不高。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是一種絲氨酸蛋白酶，目前已有研究表明其參與冠狀動脈粥樣硬化的發生與發展過程[5]，但目前關于PCSK9用于ACS患者預后評估的研究還較少。因此，本研究分析ACS患者的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平，并探討三者對ACS患者預后的預測效能，為臨床上ACS的早期診斷與預后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年2月至2018年2月在我院接受治療的88例ACS患者(ACS組)的臨床資料。納入標準：(1)經冠狀動脈造影臨床確診為ACS；(2)年齡>18歲；(3)有自主行為能力；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)有活動性臟器出血；(2)伴有嚴重肝、腎功能疾病；(3)患有自身免疫疾病；(4)合并患有惡性腫瘤；(5)伴有心力衰竭與急、慢性感染等。另選擇同期在我院進行體檢的76例健康個體作為健康組。納入標準：(1)健康體檢資料完整；(2)健康體檢結果顯示身體健康。排除標準：年齡<18歲。其中，ACS組患者男性54例，女性34例；年齡56～70(63.04±8.62)歲；健康組男性43例，女性33例；年齡55～71(62.92±8.83)歲。兩組研究對象的性別、年齡等基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

對所有ACS患者進行為期6個月的隨訪，根據6個月內主要心血管事件(惡性心律失常、心力衰竭、心絞痛等)的發生情況將患者分為兩組，其中未發生心血管事件的納入預后良好組(n=60)，其余納入預后不良組(n=28)。預后良好組與預后不良組患者的性別、年齡、疾病嚴重程度以及相關病史等一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 預后良好組與預后不良組患者的一般資料的比較

1.2 方法

1.2.1 治療方案：患者均予替格瑞洛(AstraZenenca AB，批號：J20171077)及阿司匹林(山西蘭花藥業股份有限公司，批號：H14023980)口服。服藥首日替格瑞洛180 mg/次，2次/d，次日起改為90 mg/次，2次/d；阿司匹林300 mg/次，1次/d；持續治療6個月。

1.2.2 PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP檢測方法：ACS患者于治療前以及治療后1 d、3 d、5 d清晨空腹狀態下，健康組在清晨空腹狀態下，使用無抗凝劑的采血管抽取5 mL靜脈血，4 000 r/min離心15 min，采用酶聯免疫吸附法檢測PCSK9水平，采用電化學檢測法檢測NT-proBNP水平，通過免疫透射比濁法檢測hs-CRP水平。離心機購自湖南湘儀離心機儀器有限公司(型號：TG16-WS)，酶聯免疫吸附試劑盒購自北京熱景生物科技有限公司(批號：20160601)，電化學檢測儀購自日本Shimadzu公司(型號：LECD-6A)，全自動生化分析儀購自意大利ARCO公司(型號為BT-2245)，免疫透射比濁法試劑購自寧波瑞源生物科技有限公司(批號：20100719)。

1.2.3 ACS疾病嚴重程度的評估：根據Gensini(冠脈狹窄程度積分)評分法[6]評估冠狀動脈嚴重程度。由5名有介入研究資質且工作5年以上的臨床醫生根據冠狀動脈造影中患者冠狀動脈管腔的狹窄程度與病變部位的重要性進行評分，每處病變的積分為狹窄程度評分乘以病變部位評分，各病變部位得分為5位醫生評分的平均分，每位患者的積分為所有病變積分的總和。本研究中患者最高分為131分，根據評分值的三分位數法分為3個等級，其中1～25.61分為輕度狹窄，25.62～50.34分為中度狹窄，50.35～131分為重度狹窄。

1.3 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或t′檢驗；計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平預測ACS患者預后的效能。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 ACS組與健康組的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比較 ACS組治療前的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平均高于健康組(均P<0.05)，見表2。

表2 ACS組與健康組PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比較(x±s)

2.2 預后良好組與預后不良組不同時間點PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比較 治療前及治療后1 d、3 d、5 d，預后良好組的PCSK9、NT-proBNP水平均低于預后不良組(均P<0.05)；治療前及治療后3 d、5 d，預后良好組的hs-CRP水平均低于預后不良組(均P<0.05)，治療后1 d兩組的hs-CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同預后ACS患者各時間點PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比較(x±s)

2.3 PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平預測ACS患者預后的ROC曲線分析 治療后5 d的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平預測ACS患者預后的ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.941、0.871、0.796，其中，NT-proNBP與hs-CRP的AUC比較，差異無統計學意義(z=0.441，P>0.05)；PCSK9的AUC均大于NT-proNBP、hs-CRP(z1=1.962，P=0.021；z2=2.662，P=0.003)。見圖1及表4。

圖1 PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平預測ACS患者預后的ROC曲線分析

表4 治療后5 d PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平預測ACS患者預后的效能

3 討 論

ACS是一種較常見的心臟疾病，具有發病急、病情進展快、疾病死亡率高等特點[7]，已成為威脅人類生命健康的嚴重疾病之一。全球急性冠狀動脈事件注冊研究顯示，ACS患者治療后1年內的死亡率達15%，5年內死亡率則高達20%[8]。雖然目前臨床治療ACS的水平不斷提高，但治療后不良心血管事件的發生率仍較高[9]，給患者及其家屬造成極大的負擔。為更早地診斷ACS，掌握患者的病情進展情況，提高治療的有效性，需重視對ACS患者預后的評估。

ACS與患者冠狀動脈粥樣硬化密切相關，而PCSK9作為降解低密度脂蛋白受體的重要分子，已被證實參與冠狀動脈粥樣硬化的發生與發展過程[10]。既往研究顯示，PCSK9是由肝臟分泌的重要脂質代謝調控因子之一，是氨基酸的一種酸性糖蛋白，被稱為第9種蛋白轉化酶[11-13]。PCSK9作為一種天然的低密度脂蛋白受體抑制劑，其可通過與低密度脂蛋白受體結合，使低密度脂蛋白水平上升，從而影響膽固醇的代謝作用，造成膽固醇累積[14-15]。在血液循環中，由于膽固醇不斷累積并堆積在血管內皮中，致使血管內皮細胞損傷，同時黏附因子大量分泌，造成細胞黏附及炎癥發生，最終形成粥樣硬化斑塊或發生血管破裂[16]，導致ACS發生。由此可知，PCSK9能間接地促進動脈粥樣硬化的發生，從而增加ACS發生的概率[17]。本研究結果顯示，ACS組治療前的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平均高于健康組(P<0.05)，表明ACS患者外周血的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP表達上調，三者或參與ACS的發生。此外，既往研究顯示，NT-proBNP、hs-CRP能在一定程度上反映ACS患者疾病的嚴重程度[18]。本研究中紅， 治療前及治療后各時間點，預后不良組的PCSK9、NT-proBNP水平均高于預后良好組(均P<0.05)，治療前及治療后3 d、5 d，預后不良組的hs-CRP水平亦高于預后良好組(均P<0.05)，這提示，PCSK9與NT-proBNP、hs-CRP一樣有助于ACS的病情評估。進一步行ROC曲線分析，結果顯示治療后5 d的PCSK9與NT-proBNP、hs-CRP對ACS患者的預后具有一定的預測價值；而且PCSK9的AUC最大，達0.941，且靈敏度、特異度均高于其他兩個指標，這表明PCSK9對ACS患者預后的預測效能高于NT-proBNP、hs-CRP。

綜上所述，與健康人群相比，ACS患者外周血PCSK9水平上調，動態監測該指標有助于評估患者治療后的預后，且其預測效能優于NT-proBNP、hs-CRP。但本研究為回顧性研究，且納入的樣本量較少，所得結論仍需要前瞻性、更大樣本量的研究來進一步證實。