血清癌胚抗原和抗核抗體在多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者合并間質性肺病的診斷和病情評估中的應用價值

莊 莉 殷松樓

(徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院風濕免疫科，江蘇省徐州市 221000，電子郵箱：2317747149@qq.com)

間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)是多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)的嚴重并發(fā)癥，可先于PM/DM皮膚損害出現(xiàn)或在發(fā)病早期出現(xiàn)，高達65%的PM/DM患者可能發(fā)生ILD[1]，病死率高達50%[2]。因此，ILD的早期診斷對提高治療效果及改善預后十分關鍵。臨床上需依靠臨床表現(xiàn)、影像學特征、病理學特征對ILD進行綜合診斷。肺活檢是診斷ILD的金標準，但由于具有有創(chuàng)性，難以作為常規(guī)檢查手段，且其有可能增加感染死亡風險，誘發(fā)ILD病情加重[3-4]。肺部高分辨CT(high-resolution computed tomography，HRCT)具有放射性，費用高，不宜反復多次檢查，且ILD與肺部感染的HRCT征象有時難以鑒別。因此，尋找簡單易行的血清標志物對早期篩查PM/DM并發(fā)ILD具有重要意義。抗核抗體在PM/DM患者血清中出現(xiàn)的時間較早，但其與 PM/DM患者繼發(fā)肺間質病變的關系尚不明確。研究顯示，結締組織疾病相關ILD患者血清癌胚抗原和糖類抗原19-9水平升高，兩者可作為評估該病病情嚴重程度的生物標志物[5]。故本研究探討血清癌胚抗原和抗核抗體水平在PM/DM并發(fā)ILD的診斷和病情評估中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月至2018年5月在我院風濕免疫科住院的108例初診初治PM/DM患者，均符合PM/DM診斷標準[6]。排除標準：(1)存在與癌胚抗原、糖類抗原125和糖類抗原19-9升高相關的惡性或良性病史，如結腸癌、胰腺炎、膽囊炎、潰瘍性結腸炎等；(2)合并其他肺病，如肺部感染、慢性阻塞性肺病、肺栓塞及其他可能影響肺功能的疾病等;(3)合并其他結締組織病者，如系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等;(4)存在嚴重肝、腎、心功能不全者;(5)有惡性腫瘤家族史者。根據有無ILD將患者分為PM/DM組50例和PM/DM-ILD組58例。ILD的診斷參照2002年歐洲呼吸病學會和美國胸科學會制定的特發(fā)性間質性肺炎診斷標準[7]。所有研究對象均簽署知情同意書,本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 檢查方法

1.2.1 血清學指標：采集所有患者晨起空腹外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min后獲得血清。采用電化學發(fā)光免疫法檢測血清癌胚抗原、糖類抗原125和糖類抗原19-9水平，試劑購自德國羅氏診斷公司；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測抗核抗體水平，試劑購自美國Inova公司；采用魏氏法檢測血沉；采用免疫比濁法檢測C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)，試劑購自美國Beckman Coulter公司。

1.2.2 HRCT：使用Brilliance iCT256層螺旋極速CT(荷蘭飛利浦公司)行肺HRCT檢查，取主動脈弓上緣、隆突、膈肌上1 cm水平層面，分別計算3個層面肺部纖維化占相應肺野面積的百分比，評分相加即為HRCT評分。0分為無纖維化，1分為纖維化占1%～25%，2分為纖維化占26%～50%，3分為纖維化占51%～75%，4分為纖維化>75%[8]。由兩位副主任醫(yī)師以上職稱放射科醫(yī)師共同評分，取平均值。

1.2.3 肺功能：肺部HRCT評分>0分的患者統(tǒng)一使用耶格公司組合式肺功能儀進行肺功能檢查，主要檢測肺一氧化碳彌散率，一氧化碳彌散率<70%視為彌散功能降低。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以[M(P25，P75)]表示，比較采用Mann-Whitneyu檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析癌胚抗原和抗核抗體對ILD的診斷價值；采用二元Logistic回歸分析評估PM/DM患者并發(fā)ILD的危險因素；指標間的相關性采用Spearman相關分析。以P<0.05為差異統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者各指標的比較 PM/DM-ILD組的年齡大于PM/DM組，血清癌胚抗原和抗核抗體水平、HRCT評分高于PM/DM組(均P<0.05)，而兩組的性別、糖類抗原125、糖類抗原19-9、血沉和CRP水平差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。PM/DM組中無患者行肺功能檢查，而PM/DM-ILD組所有患者均行肺功能檢查，一氧化碳彌散率為(72.01±12.15)%。

表1 兩組患者一般資料、血清學指標、HRCT評分的比較

組別n抗核抗體[M(P25,P75),units]血沉[M(P25,P75),mm/h]CRP[M(P25,P75),mg/L]HRCT評分[M(P25,P75),分]PM/DM組507.73(1.60,22.26)19.50(14.00,32.00)4.50(2.52,8.34)0.00(0.00,0.00)PM/DM-ILD組5856.73(11.83,135.10)31.00(14.00,50.00)4.39(2.10,10.40)4.50(3.00,6.00) χ2/t/u值-5.139-1.846-0.169-9.436P值<0.001 0.065 0.865<0.001

2.2 PM/DM患者發(fā)生ILD的危險因素 將年齡、血清癌胚抗原和抗核抗體水平作為自變量(均為連續(xù)變量)，以PM/DM患者是否發(fā)生ILD作為因變量(否=0，是=1)，進行二元Logistic回歸分析。結果顯示，年齡增加、血清癌胚抗原及抗核抗體水平升高均是PM/DM患者發(fā)生ILD的危險因素(均P<0.05)，見表2。

表2 PM/DM患者發(fā)生ILD影響因素的二元Logistic回歸分析

2.3 癌胚抗原、抗核抗體及聯(lián)合檢測診斷PM/DM患者合并ILD的價值 癌胚抗原、抗核抗體及兩者聯(lián)合檢測對PM/DM-ILD均有一定的診斷價值，聯(lián)合檢測的曲線下面積大于癌胚抗原(z=2.848,P=0.004)，但與抗核抗體的曲線下面積比較差異無統(tǒng)計學意義(z=1.812,P=0.070)，癌胚抗原與抗核抗體的曲線下面積差異也無統(tǒng)計學意義(z=0.711,P=0.477)。見圖1、表3。

圖1 癌胚抗原、抗核抗體及聯(lián)合檢測診斷PM/DM并發(fā)ILD的ROC曲線

表3 癌胚抗原、抗核抗體及聯(lián)合檢測對PM/DM并發(fā)ILD診斷價值

2.4 PM/DM-ILD組患者血清癌胚抗原和抗核抗體水平與HRCT評分、一氧化碳彌散率的相關性 PM/DM-ILD組的血清癌胚抗原水平與HRCT評分呈正相關(rs=0.404，P=0.002)，與一氧化碳彌散率呈負相關(rs=-0.450，P<0.001)；血清抗核抗體水平與HRCT評分呈正相關(rs=0.581，P<0.001)，與一氧化碳彌散率呈負相關(rs=-0.657，P<0.001)。

3 討 論

癌胚抗原是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于由內胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，是細胞膜的結構蛋白，可作為早期診斷結腸癌和直腸癌的特異性標志物，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤患者血清中也有升高[9]。研究表明，特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織可以表達癌胚抗原[10-11]。癌胚抗原定位于蜂窩狀細支氣管的化生上皮，免疫組化染色呈強染色；約50%的特發(fā)性肺纖維化患者血清中癌胚抗原水平升高，其水平與疾病嚴重程度相關[12]。這些研究表明癌胚抗原與肺纖維化密切相關。本研究結果顯示，血清癌胚抗原水平升高是PM/DM患者并發(fā)ILD的危險因素(P<0.05)，提示癌胚抗原與PM/DM患者發(fā)生ILD密切相關；癌胚抗原診斷PM/DM患者并發(fā)ILD的ROC曲線下面積為0.746，靈敏度為70.70%，特異度為70.00%，提示檢測血清癌胚抗原水平有助于PM/DM患者合并ILD的早期篩查。此外，血清癌胚抗原水平與發(fā)生ILD的PM/DM患者的HRCT評分呈正相關(P<0.05)，與一氧化碳彌散率呈負相關(P<0.05)，因此血清癌胚抗原水平或還可用于評估PM/DM并發(fā)ILD患者的病情嚴重程度。

抗核抗體是一類抗核抗原的異質性自身抗體，與結締組織病的發(fā)病密切相關[13]，常用作系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他結締組織疾病的篩查工具。30%～80%的PM/DM患者抗核抗體呈陽性[14]。N-乙酰半胱氨酸暴露與抗核抗體陽性的尋常型間質性肺炎患者的生存率有關，這可能與抗核抗體陽性患者攜帶rs3750920基因型的比例略高有關[15]，但是目前關于抗核抗體與 PM/DM患者并發(fā)ILD 之間的關系尚不明確。本研究結果顯示，抗核抗體水平升高是PM/DM患者發(fā)生ILD的危險因素(P<0.05)，血清抗核抗體水平診斷PM/DM并發(fā)ILD的曲線下面積為0.788，提示其亦與PM/DM患者并發(fā)ILD有關，且對于ILD的早期診斷有一定的價值。此外，血清抗核抗體水平與PM/DM-ILD組HRCT評分呈正相關(P<0.05)，與一氧化碳彌散率呈負相關(P<0.05)，表明其可用于評估PM/DM合并ILD患者病情嚴重程度。

此外，聯(lián)合血清癌胚抗原和抗核抗體水平診斷PM/DM患者合并ILD的曲線下面積及特異度均高于血清癌胚抗原水平，靈敏度均高于任一單一指標。提示兩者聯(lián)合檢測或可提高對PM/DM患者合并ILD的診斷效能。

綜上所述，血清癌胚抗原水平和抗核抗體水平升高是PM/DM患者發(fā)生ILD的危險因素，兩者的檢測對診斷PM/DM患者并發(fā)ILD以及評估PM/DM-ILD患者的病情嚴重程度均有一定的價值，且兩者聯(lián)合檢測或更有助于診斷PM/DM患者并發(fā)ILD。本研究的不足之處：沒有納入結腸癌、直腸癌等其他惡性腫瘤患者，無法明確腫瘤標志物在ILD與不同類型惡性腫瘤之間的水平差異，也未觀察研究對象的預后情況。今后可進一步研究癌胚抗原和抗核抗體對PM/DM-ILD患者預后的影響。