陰道分泌物胎兒纖維連接蛋白水平和宮頸長度對先兆早產孕婦發生自發性早產的預測價值及先兆早產孕婦發生自發性早產的危險因素▲

孔 琳 潘平山 譚 蕓 林蓮恩

(廣西壯族自治區婦幼保健院產科，南寧市 530003，電子郵箱：758386847@qq.com)

近年來，隨著輔助生殖技術的不斷發展，雙胎妊娠的發生率呈上升趨勢，雙胎妊娠可能對母嬰有不良影響，其中以早產最為常見。臨床上，通常根據宮頸評分、胎膜破裂、宮縮等判斷先兆早產的發生及預后，但這些指標個體差異大、主觀性強，因此準確性不高[1]。胎兒纖維連接蛋白(fetal fibronectin，fFN)是一種胎兒來源的糖蛋白，Bruijn等[2]于1991年首先報告了fFN水平可以預測早產。在胎膜早破前，宮頸分泌物中fFN≥50 ng/mL可以作為早產的預測指標[3]。超聲測量宮頸長度亦是預測早產的有效方法，最準確的測量方法為經陰道檢測，其是一種客觀、有效、可重復的早產預測方法，但目前尚無統一的診斷界值，需要在進一步研究[4-5]。本研究分析單獨及聯合檢測fFN、宮頸長度在預測單胎或雙胎妊娠的先兆早產孕婦發生自發性早產中的價值，以及先兆早產孕婦發生自發性早產的危險因素，為保障母嬰健康提供參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年3月至2018年6月在我院定期孕檢，且臨床診斷為先兆早產的160例孕婦作為研究對象。納入標準：至少每10 min宮縮1次，宮口擴張<2 cm，胎膜完整，無陰道流血，24 h內無性交史。排除標準：存在單絨毛膜單羊膜囊雙胎妊娠、胎兒染色體為非整倍體、產前或產時發現嚴重胎兒畸形者；既往存在早產史者；妊娠期間出現有醫學指征需要引產者；未能獲得妊娠結局資料者及其他不適合納入本研究的情況。單、雙胎妊娠各80例，其中妊娠25～27+6周單、雙胎孕婦各25例，妊娠28～31+6周單、雙胎孕婦各25例，妊娠32～35周單、雙胎孕婦各30例；年齡21～37(28.77±5.61)歲；初產婦104例，經產婦56例。本研究經本院倫理委員會批準通過，并取得患者及家屬的書面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 fFN檢測：采集所有研究對象在發生先兆早產時的陰道分泌物進行fFN檢測。孕婦取截石位，陰窺器暴露宮頸，采用無菌拭子放置于陰道后穹隆10～15 s后采集陰道分泌物，而后將無菌拭子頭插入緩沖液中充分混勻，將fFN快速測試條(廣東科洛生物科技技術有限公司，批號：20150122)下段插入緩沖液中，10 min后判讀結果。

1.2.2 宮頸長度測量：于孕婦發生先兆早產時采用陰道超聲診斷儀(武漢睿思達醫療科技有限公司，型號：GE-E8)測量子宮頸內口至外口的距離(即宮頸長度)，探頭頻率在5.0～9.0 MHz。

1.2.3 臨床資料收集：收集孕婦規律孕檢的所有資料，比較出現自發性早產及正常妊娠(無早產)的孕婦的臨床資料，分析影響先兆早產孕婦自發性早產的危險因素。

1.3 判定標準 (1)應用fFN判定自發性早產的標準：fFN≥50 ng/mL定義為陽性，fFN<50 ng/mL定義為陰性；(2)應宮頸長度判定自發性早產的標準：宮頸長度≤2.5 cm定義為陽性，宮頸長度>2.5 cm定義為陰性。fFN和宮頸長度中任何一項符合陽性標準即判斷為聯合預測陽性。(3)羊水過多定義為妊娠期間羊水量超過2 000 mL；子癇前期診斷參照《婦產科學(第8版)》中的相關標準；瘢痕子宮定義為第一胎生產方式為剖宮產的孕婦的子宮或者曾經接受過肌壁間肌瘤切除術后的子宮；羊水過少定義為B超檢查羊水指數<5 cm或最大羊水池深度<2 cm；胎盤早剝定義為正常位置的胎盤在胎兒娩出前從子宮壁剝離；前置胎盤定義為妊娠28周后胎盤下緣毗鄰或覆蓋宮頸內口；妊娠期糖尿病診斷參照《妊娠期糖尿病診斷與治療指南》中的相關標準；胎兒宮內窘迫定義為孕婦、胎兒或胎盤的各種高危因素引起的胎兒宮內缺氧和酸中毒，表現為胎心率及一系列代謝和反應的改變，并危及其生命和健康的綜合表現；胎膜早破定義為臨產前胎膜自然破裂。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或t′檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸模型分析自發性早產的危險因素。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 自發性早產發生情況 160例孕產婦中，最終出現自發性早產89例，其中單胎33例(37.08%)，雙胎56例(62.92%)。單胎妊娠的自發性早產率為41.25%(33/80)，雙胎妊娠的自發性早產率為70.00%(56/80)，單胎妊娠的自發性早產率低于雙胎妊娠早產率(χ2=13.395，P<0.001)。

2.2 fFN與宮頸長度對先兆早產孕婦發生自發性早產的預測價值 fFN聯合宮頸長度測量預測先兆早產單、雙胎孕婦發生自發性早產的敏感度、特異度、準確度均高于fFN和宮頸長度單獨檢測(均P<0.05)，見表1、表2。

表1 fFN、宮頸長度以及兩者聯合預測先兆早產孕婦自發性早產的情況(n)

表2 fFN、宮頸長度及兩者聯合預測先兆早產單、雙胎孕婦發生自發性早產的價值(%)

2.3 先兆早產孕婦自發性早產影響因素的單因素分析 出現羊水過多、妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒宮內窘迫可能是影響孕婦出現自發性早產的因素(均P<0.05)，見表3。

表3 單因素分析結果

妊娠結局n胎盤早剝[n(%)]前置胎盤[n(%)]妊娠期糖尿病[n(%)]胎兒宮內窘迫[n(%)]胎膜早破[n(%)]自發性早產899(10.11)24(26.97)31(34.83)29(32.58)17(19.10)正常分娩713(4.23)16(22.54)10(14.08)4(5.63)15(21.13) t/ t′/χ2值1.9730.4138.92017.5220.101P值0.1600.5200.003<0.0010.750

2.4 影響先光早產孕婦自發性早產的多因素Logistic回歸分析 以上述單因素分析中具有統計學意義的變量作為自變量，以是否發生自發性早產作為因變量，納入多因素Logistic回歸模型中進行分析(變量賦值情況見表4)。結果顯示，出現羊水過多、妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒宮內窘迫是引發孕婦出現自發性早產的獨立危險因素(均P<0.05)，見表5。

表4 變量賦值情況

表5 多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

發展中國家早產率為5%～25%，發達國家為5%～10%[6]。早產是影響新生兒結局的重要因素，約75%的圍生期死亡和50%的遠期神經病學疾病發生在早產嬰兒中[7]。盡管目前的產科及新生兒治療手段及護理措施已經在很大程度上提高了新生兒存活率，但仍然迫切需要預防早產的有效策略。因此，研究早產的危險因素及預測指標，對于改善母嬰結局具有重要意義。

fFN作為一種胎兒來源的糖蛋白，主要由絨毛滋養層細胞分泌產生，其分布在羊水、胎盤組織及絨毛蛻膜交界面，在胎盤絨毛膜和蛻膜的相互黏附和保護方面起著重要作用[8]。在孕周20周前孕囊種植和附著于子宮內膜，但胎膜和蛻膜連接尚不緊密，宮頸分泌物中可檢測到fFN；之后絨毛膜與蛻膜逐漸融合，阻止了fFN 的釋放，因此正常妊娠情況下，在孕22～35周期間，羊水、宮頸分泌物中僅含少量fFN(<50 μg/L)；若宮頸、陰道內分泌物fFN陽性則提示胎盤與子宮蛻膜的黏附受到破壞，則表明子宮下段蛻膜與胎膜分離，從而使fFN 經宮頸滲入陰道內[9]。早產前宮頸分泌物fFN水平增高的機制主要有兩種：一是早產前纖維蛋白的分解及胎兒機械運動使絨毛-蛻膜細胞外基質被破壞，使fFN完整釋放或被降解后進入宮頸陰道分泌物中；二是與早產密切相關的炎癥過程使蛋白水解酶釋放，破壞絨毛細胞外基質，使fFN釋放增加。有學者檢測了有先兆早產癥狀的122例孕婦陰道后穹窿分泌物中的fFN，結果顯示有75例(61.5%)孕婦fFN陽性，先兆早產發生后7 d內、14 d內、37周前分娩率分別為22.7%、41.3%、65.3%，而陰道分泌物fFN水平陰性孕婦則分別為0%、0%、12.8%，提示陰道后穹窿分泌物fFN陽性對先兆早產孕婦發生早產有一定的預測價值[10-11]。因此，宮頸陰道分泌物中fFN陽性是預測早產較為理想的指標。本研究中，以50 ng/mL fFN為診斷界值，其診斷單胎或雙胎先兆孕婦發生自發性早產的敏感度、特異度及準確度均在75%，提示其具有一定的預測效能。超聲測量宮頸長度是預測早產的另一有效方法，正常情況下在孕32～35周前，隨著孕周的增加宮頸長度無明顯變化或僅有輕微的縮短。有研究顯示，早產高危孕婦在孕20周的宮頸縮短(宮頸長≤25 mm)率高達20%以上，其中95%以上在孕34周前發生早產[11-12]。有學者[13-14]對600例普通初產婦宮頸長度及內口寬度進行測量并追蹤其妊娠結局，結果顯示38例發生自發性早產，且隨著宮頸的縮短，發生早產的危險性增加。還有研究顯示，宮頸長度≤30 mm、宮頸內口擴張≥5 mm者發生早產的危險度明顯增高[15]。本研究結果顯示，以2.5 cm宮頸長度為診斷界值，其對單胎或雙胎先兆孕婦發生自發性早產的亦有一定的診斷價值。此外，fFN聯合宮頸長度診斷的單胎或雙胎先兆孕婦發生自發性早產準確度、敏感度、特異度及陽性預測值均大于90%，均高于單一指標(均P<0.05)，預測效能明顯提高。

研究影響早產的危險因素，對早期預防和干預至關重要。本研究結果顯示，羊水過多、妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒宮內窘迫是先兆早產孕婦發生自發性早產的獨立危險因素(均P<0.05)。妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病這些妊娠期并發癥對于胎兒的影響已經獲得共識，但關于羊水過多及胎兒宮內窘迫對胎兒的影響，不同研究的結果不同[16-17]，今后仍需要增大樣本量進一步研究。本研究結果顯示，雙胎妊娠發生自發性早產率高于單胎妊娠(P<0.05)，這與相關研究結果[18-19]相似，但受到研究樣本量少的限制，本研究未分別對影響單、雙胎早產的危險因素進行分析。

綜上所述，陰道分泌物fFN水平或宮頸長度對預測先兆早產孕婦發生自發性早產均有一定的價值，而兩者聯合應用時預測效能明顯提高。出現羊水過多、妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒宮內窘迫的先兆早產孕婦，發生自發性早產的風險更高，對于此類孕婦應給予早干預、早治療，從而保障母嬰安全。