血必凈聯合連續腎臟替代治療在膿毒癥合并急性腎損傷患者中的應用效果▲

劉遠波 梁紅斌 曾明昊 陳 捷 黃一洪

(廣西岑溪市人民醫院1 重癥醫學科，2 內科，岑溪市 543200，電子郵箱：lyb9608@163.com)

膿毒癥合并多器官功能衰竭是重癥醫學的常見病例，而膿毒癥合并急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)占30%～50%，其病死率可高達70%，且存活者多伴有不同程度腎損傷[1]。目前臨床上常將連續腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)應用于膿毒癥合并AKI，其具有清除炎癥因子、改善電解質紊亂、穩定內環境等重要作用，但應用不當也可加重病情[2]。血必凈注射液的成分提取自紅花、赤芍、川芎等中藥，具有抗炎、抗氧化、改善凝血功能、保護血管內皮等功效[3]。臨床上關于血必凈注射液聯合CRRT應用于膿毒癥合并AKI患者，其給藥劑量、次數、時機及其最終療效仍需進一步確證。本研究觀察血必凈注射液聯合CRRT應用于膿毒癥合并AKI患者的療效，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月至2019年10月我院收治的74例膿毒癥合并AKI患者為研究對象。所有患者符合膿毒癥診斷標準[1]：(1)具有原發感染灶的癥狀和體征；(2)具有全身炎癥反應綜合征的表現，即具有2項或2項以上下述臨床表現，包括體溫>38℃或<36℃、心率>90次/min、呼吸頻率>20次/min或PaCO2<32 mmHg、 外周血白細胞計數>12×109/L或<4×109/L或未成熟細胞>10%；(3)具有膿毒癥進展后出現的休克及進行性多器官功能不全表現。所有患者符合AKI診斷標準[4]：48 h內血肌酐水平增加≥26.5 μmol/L，或7 d內血肌酐水平升高≥基線值水平的1.5倍；或尿量<0.5 mL/(kg·h)，持續達6 h。排除標準：(1)有慢性腎病史或腎移植史者；(2)合并腎小球腎炎或間質性腎炎；(3)存在自身免疫疾病；(4)6 個月內曾使用糖皮質激素或免疫抑制劑者。按照住院號的奇偶將患者分為觀察組和對照組，各37例。治療過程中，觀察組更改治療方案或轉院4例，死亡2例，最終入組31例；對照組更改治療方案或轉院1例，死亡3例，最終入組33例。兩組患者的一般資料差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究經本院醫學倫理委員會審查批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 (1)對照組：在確診為膿毒癥合并AKI后即接受CRRT，儀器為Diapact 型床旁血透機和REF 7210657型濾器(均購于德國貝朗公司)。于股靜脈建立連續性靜脈-靜脈濾過治療體系，并給予抗感染、營養支持、穩定環境、血糖、血壓等基礎治療。所有患者均采用連續性靜脈-靜脈血液濾過模式，初始劑量為35～40 mL/(h·kg)，視血壓和升壓藥使用情況進行調整；治療時間為8～16 h，視使用的管路情況、復查血電解質、pH值和乳酸等結果情況進行調整。(2)觀察組：在對照組治療方案基礎上，將血必凈注射液(天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字：Z20040033，10 mL/支)100 mL加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，3次/d，每次1 h滴完，連用7 d。

1.3 觀察指標 (1)于治療前(T0)和治療后第3天(T1)、第8天(T2)，采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者血漿白細胞介素(interleukin，IL)-18和胱抑素C，尿液中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)和腎臟損傷分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司(批號分別為201701231、201712035、201612052、201611075)；血肌酐和尿素氮均采用邁瑞BS-2000M全自動生化分析儀進行檢測；收集患者氧合指數、急性生理與慢性健康狀況評估量表Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分等數據。(2)記錄兩組患者的總住院時間。觀察指標的正常值范圍參考《診斷學》(第8版)[5]或檢測試劑說明書：IL-18為8.2～24 ng/L；NGAL為0.9～100 ng/mL；KIM-1為8.4～5.9 ng/L；胱抑素C為≤1.03 mg/L；血肌酐為76～88.4 μmol/L；血尿素氮為3.2～7.1 mmol/L。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。偏態分布的計量資料以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用秩和檢驗；正態分布的計量資料以(x±s)表示，同一時間點組間比較采用成組設計t檢驗，同一組內不同時間點比較采用配對t檢驗，重復測量資料的比較采用重復測量方差分析。計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的腎功能指標比較 兩組的血肌酐、尿素氮、胱抑素C比較，差異有統計學意義(F組間=4.708，P組間=0.019；F組間=4.194，P組間=0.024；F組間=4.920，P組間=0.017)；T2時點，觀察組的血肌酐、尿素氮、胱抑素C低于對照組(均P<0.05)。兩組的血肌酐、尿素氮、血胱抑素C、均有隨時間變化的趨勢(F時間=430.589、228.011、471.023，均P時間<0.001)；血肌酐、尿素氮、胱抑素C的分組與時間均存在交互作用(F交互=242.050，P交互<0.001；F交互=228.009，P交互<0.001；F交互=260.982，P交互<0.001)；T1時點，對照組血胱抑素C高于T0時點；T2時點，對照組血肌酐低于T1時點且血尿素氮、血胱抑素C均分別低于T0、T1時點，觀察組血肌酐、血尿素氮、血胱抑素C均分別低于T0、T1時點(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的腎功能指標比較

2.2 兩組患者的腎損傷標志物比較 兩組的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1比較，差異均有統計學意義(F組別=5.876，P組別=0.009；F組別=3.972，P組別=0.028；F組別=4.494，P組別=0.021)；T2時點，觀察組的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1均低于對照組(均P<0.05)。兩組的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1均有隨時間變化的趨勢(F時間=674.503、484.904、496.676，均P時間<0.001)，且分組與時間存在交互作用(F交互=60.127、13.550、10.713，均P交互<0.001)。T1時點，對照組血IL-18和尿KIM-1水平均高于T0時點水平；T2時點，兩組血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1水平均分別低于T0、T1時點水平(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的腎損傷標志物比較(x±s)

2.3 兩組患者的預后指標比較 兩組的氧合指數和APACHEⅡ評分比較，差異均有統計學意義(F組別=11.314，P組別<0.001；F組別=9.634，P組別=0.002)；T2時點，觀察組氧合指數高于對照組，APACHEⅡ評分低于對照組(均P<0.05)。兩組的氧合指數、APACHEⅡ評分均有隨時間變化的趨勢(F時間=8.375，P時間=0.005；F時間=56.102，P時間<0.001)，且APACHEⅡ評分的分組與時間存在交互作用(F交互=6.564，P交互=0.007)，而氧合指數的分組與時間無交互作用(F交互=1.636，P交互=0.203)。T2時點，兩組APACHEⅡ評分均低于T0、T1時點，觀察組氧合指數高于T0時點(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者的預后指標比較(x±s)

2.4 兩組患者的總住院天數比較 觀察組總住院天數為11(9,16)d，對照組總住院天數為13.5(11,17)d，組間比較差異無統計學意義(z=1.052，P=0.293)。

3 討 論

臨床上將CRRT應用于膿毒癥合并AKI患者取得了一定的效果，但仍不能逆轉患者的腎損傷[6]。發生膿毒癥時，內毒素作用、炎癥瀑布、凝血功能紊亂、腎血管內皮損傷等均可導致患者腎功能受損[7]。血必凈注射液中的紅花黃色素A、阿魏酸、紅花苷、氧化芍藥苷等主要成分具有抗炎、抗氧化、保護血管內皮等作用，可降低機體內炎癥因子水平，減輕血管內皮損傷，從而發揮保護腎功能的作用[3，8-9]。血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C均是反映腎功能的重要指標。其中血胱抑素C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，可在血液中穩定表達，由腎小球濾過排出，腎小球病變可致其急劇升高，因此，其為腎功能的重要生物標志物[10]。本研究結果顯示，治療前兩組患者血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C水平均較正常值明顯升高，治療后均呈先升高后下降的趨勢，且治療后第8天觀察組以上指標均低于對照組(P<0.05)。這提示血必凈聯合CRRT可改善膿毒癥合并AKI患者的腎功能，且效用優于單純CRRT。其原因可能是：在CRRT降低血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C水平的基礎上，血必凈通過抑制血小板的聚集及血栓形成，改善腎臟微循環；抑制中性粒細胞滲出及炎性細胞的聚集、減輕氧自由基對腎血管內皮細胞的損害；擴張血管及降低毛細血管的通透性，抑制炎性肉芽腫的形成，從而達到保護腎臟，減少肌酐、尿素氮和胱抑素C蓄積的效果[3]。

促炎-抗炎系統嚴重失衡被認為是膿毒癥合并AKI的關鍵機制，炎癥因子IL-18在膿毒癥合并AKI患者體內呈高表達，可致急性缺血性腎損傷，為膿毒癥合并AKI的常用標志物[11]。NGAL屬于脂質運載蛋白超家族成員的分泌蛋白，膿毒癥合并AKI時，大量炎癥因子可刺激腎小管上皮細胞高表達NGAL；KIM-1屬跨膜蛋白，在正常腎組織中呈低表達，但腎損傷時，KIM-1基因明顯呈高表達[11-12]。因此，NGAL和KIM-1均是腎損傷早期敏感的生物標志物。本研究結果顯示，治療前兩組患者血IL-18、尿NGAL和尿KIM-1水平均較正常值明顯升高，治療后均呈先升高后下降的趨勢，且治療后第8天觀察組以上指標均低于對照組(P<0.05)，提示血必凈聯合CRRT治療可減輕膿毒癥合并AKI患者的腎損傷，且效用優于單純CRRT。這可能與血必凈具有抗炎、改善凝血功能及保護血管內皮作用有關：血必凈中洋川芎內酯、紅花黃色素A、氧化芍藥苷和苯甲酰芍藥苷可顯著抑制核因子κB活性，減少IL-18、IL-1β、腫瘤壞死因子α炎癥因子的表達；赤芍中的一些單萜苷類成分能夠顯著地抑制一氧化氮的產生，減少炎癥反應，并阻止一氧化氮引起的組織損傷[9，13-14]；紅花黃色素可抑制血小板聚集，延遲血栓形成，改善微循環[15]；阿魏酸亦可有效地抑制血小板釋放5-羥色胺，從而減少血小板聚集，選擇性地抑制血栓素合成酶活性，同時還可拮抗血栓素的作用[16]。

APACHEⅡ評分是評價危重癥患者病情的重要指標。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的APACHEⅡ評分均隨治療時間延長呈下降趨勢，且治療第8天觀察組評分低于對照組(P<0.05)，表明觀察組患者病情緩解更快；兩組患者的氧合指數均隨治療時間延長呈升高趨勢(P<0.05)，治療后第8天觀察組氧合指數均高于對照組，表明觀察組患者的肺功能改善程度更好。上述結果提示血必凈聯合CRRT治療可更好地改善膿毒癥合并AKI患者的預后。

綜上所述，與單純CRRT比較，血必凈聯合CRRT應用于膿毒癥合并AKI患者，可更有效地減輕患者腎損傷，改善腎功能及預后。本研究也存在一定局限性，如只觀察了單一劑量的血必凈治療效果，且治療時間較短；同時，本研究納入的樣本量也較少。血必凈生物活性成分較多，可從多方面發揮治療作用，要明確血必凈應用于膿毒癥合并AKI患者的實際療效，還需針對治療劑量和時間進行深入臨床研究。