外斐反應陰性恙蟲病患者的臨床特點▲

李柏成 張劍鋒 朱潔云 王霄玲 鐘枝梅

(廣西醫科大學第二附屬醫院急診科，南寧市 530007，電子郵箱：lbc1550193401@163.com)

恙蟲病是引起急性發熱性疾病的重要原因之一。時空格局研究顯示，2007～2017年我國南方地區恙蟲病病例的分布極為廣泛，傳播危險區主要集中在云南、廣西、廣東、海南和福建等地區，估計約有1.63億人生活在潛在的感染危險區[1]。盡管發熱、焦痂、淋巴結腫大等臨床特征是恙蟲病的獨特表現，且有山區暴露等病史是其高危因素[2]，但因其發病機制多種多樣，常表現為非特異性、多系統器官或組織受累，此外近年來外斐反應陽性率逐漸降低，臨床上對恙蟲病的診斷仍較困難。恙蟲病最常見的并發癥是敗血癥、休克、急性呼吸窘迫綜合征、肝炎、腎前無氮血癥和多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，未經治療者死亡率為30.0%～45.0%[3]。研究表明，早期明確診斷和使用敏感抗生素治療是降低該病的并發癥發生率和病死率的關鍵，尤其首次接診的醫生第一時間正確診斷并準確治療對改善預后至關重要[4-5]。本研究主要總結外斐反應陰性的恙蟲病患者的臨床表現及并發癥發生情況，并分析臨床特征與并發癥的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2014～2018年廣西醫科大學第一附屬醫院收治的165例外斐反應陰性的恙蟲病患者，回顧性分析相關臨床資料。納入標準：(1)均符合第8版《傳染病學》中有關的恙蟲病診斷標準[6]；(2)患者住院期間行外斐反應均為陰性(外斐反應效價<1 ∶160)。排除標準：(1)未行外斐反應檢查者；(2)外斐反應檢查任意1次陽性者。其中包括男性84例(50.9%)、女性81例(49.1%)，年齡22.0～89.0(56.22±13.57)歲；有山區暴露等病史105例(63.6%)，無相關病史60例(36.4%)；外斐反應1次陰性151例(91.5%)，2次均陰性14例(8.5%)。

1.2 治療方法 口服多西環素(規格0.1 g/片)0.1 g/次，2次/d，連用7 d；口服多西環素后體溫不下降者，改口服多西環素聯合阿奇霉素(0.5 g+生理鹽水250 mL，1次/d)靜脈滴注或口服阿奇霉素(0.5 g/次，1次/d)，連用3～5 d。合并普通細菌感染加用頭孢類、喹諾酮類等，合并嚴重感染或真菌感染加用碳青霉烯類、伏立康唑等抗生素。住院期間共37例(22.4%)患者只用多西環素1種抗生素藥物。

1.3 資料收集 使用Excel表格收集所有患者人口學資料、主要臨床癥狀體征、并發癥發生情況、診療時間及費用等。

1.4 預后判斷標準 (1)好轉：體溫正常、焦痂及淋巴結腫大消退，生化指標恢復基本正常，影像學提示肺部病灶及積液明顯吸收，達到出院指征；(2)死亡或自動出院：在院直接死亡，或者因合并多器官衰竭、昏迷等情況，病情危重而放棄治療離院者。

1.5 并發癥的診斷標準 (1)休克：經充分的液體復蘇，仍需使用血管活性藥物，平均動脈壓才能維持≥65.0 mmHg，且血乳酸水平>2.0 mmol/L[7]。(2)呼吸衰竭：按第8版《內科學》診斷標準[8]，為呼吸空氣時，動脈PaO2<60.0 mmHg和伴有或不伴有PaCO2>50.0 mmHg。(3)MODS：按《重修“95廬山會議”多器官功能障礙綜合征病情分期診斷及嚴重程度評分標準(2015)》[9]進行診斷。(4)肺臟損害：胸部X線或CT顯示有病灶，伴有咳嗽、咳痰、呼吸困難等表現，排除恙蟲病以外所致的肺臟損害[10]。(5)肝臟損害：新出現血清ALT、AST、膽紅素、白蛋白等指標值異常，伴有消化道癥狀[11]。(6)血液損害：參照第8版《診斷學》[12]，排除血液疾病引起的損害，而出現以下情況，包括白細胞計數升高(>10.0×109/L)或減少(<4.0×109/L)、血紅蛋白下降(<100.0 g/L)或血小板下降(<100.0×109/L)等。(7)心臟損害：除外高血壓、冠心病等影響，出現新發胸悶、心悸等癥狀，或心肌酶、心電圖、心臟彩超異常[13]。(8)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)：按2012年改善全球腎臟病預后組織重新修訂的AKI臨床實踐指南診斷標準[14]。

1.6 統計學分析 運用SPSS 20.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較用兩獨立樣本均數t檢驗，非正態資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數Mann-Whitneyu檢驗；計數資料以例數(構成比)表示，組間比較采χ2檢驗；采用二項分類變量非條件Logistic回歸模型分析相關指標與并發癥的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床癥狀體征及并發癥發生情況 165例外斐反應陰性恙蟲病患者，最常見的臨床表現是焦痂(156例，94.5%)，其次是肺部啰音(88例，53.3%)，部分患者還存在淋巴結腫大(41例，24.8%)及肝脾腫大(31例，18.8%)。139例患者發生并發癥，其中發生休克17例(10.3%)，呼吸衰竭21例(12.7%)，MODS 52例(31.5%)，肺損害121例(73.3%)，肝損害77例(46.7%)，血液損害64例(38.8%)，心臟損害25例(15.2%)，AKI 46例(27.9%)。

2.2 不同臨床特征患者并發癥發生情況的比較 無淋巴結腫大的患者AKI發生率高于淋巴結腫大者，肝脾腫大的患者肝損害發生率高于無肝脾腫大者，存在肺部啰音的患者各類并發癥的發生率均高于無肺部啰音者(均P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床特征患者的各類并發癥發生率的比較[n(%)]

2.3 外斐反應陰性恙蟲病患者的臨床特征與并發癥發生的相關性 以并發癥發生情況為因變量，性別、年齡、職業、山區暴露史和淋巴結腫大、焦痂、肺部啰音、肝脾腫大等為協變量，進行多因素Logistic回歸模型分析，各變量賦值見表2。多因素Logistic 回歸模型預測準確率為84.2%，Hosmer-Lemeshow檢驗統計量為 1.148(P=0.887)。結果顯示年齡、肺部啰音、肝脾腫大均與外斐反應陰性恙蟲病患者并發癥發生有關(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值表

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4 有無肺部啰音患者的預后、住院時間和醫療費用的比較 165例患者經治療，好轉159例(96.4%)，死亡或自動出院6例(3.6%)。與無肺部啰音的患者比較，但有肺部啰音者好轉率更低，且住院時間更長、治療費用更高(均P<0.05)，見表4。

表4 有或無肺部啰音患者的預后

3 討 論

焦痂是恙蟲病的典型皮膚改變，它與淋巴結腫大、發熱都是特征性的臨床表現，是診斷恙蟲病的重要基礎和線索[15-16]。然而在部分地區，焦痂并非恙蟲病的特異性表現。例如，2015年在不丹某醫院確診的病例中，臨床醫生僅在7.4%的病例中發現焦痂，尤其是在不丹的農村社區，這樣可能是導致恙蟲病診斷依據不足，加重疾病和經濟負擔的基礎[17]。在本研究中，94.5%的外斐反應陰性的恙蟲病患者存在焦痂，但亦有5.5%的患者無焦痂。此外，僅部分患者存在淋巴結腫大(24.8%)及肝脾腫大(18.8%)。 外斐反應曾經是恙蟲病最有價值的輔助檢查之一，但是隨著恙蟲東方體基因多樣性的改變，其陽性率近年呈逐漸下降趨勢[18-19]。對于外斐反應陰性，且無焦痂、淋巴結腫大等典型表現的可疑恙蟲病病例，有必要進行適當的實驗室檢測方能盡早確診。目前，血清學檢測抗體IgM是診斷恙蟲病最常用的檢測方法，PCR可作為早期血陰性恙蟲病的快速診斷工具，而酶聯免疫吸附測定法檢測IgM結合實時 PCR的診斷優勢更強，可作為診斷流行地區恙蟲病的特異性診斷工具[20]。另外，循環介導等溫擴增法也可作為診斷急性期恙蟲病的一種有效方法，在資源貧乏的環境下更是一種較廉價的替代方式[21]。而混合重組型特異性抗原酶聯免疫吸附檢測法具有較高的敏感性和特異性，可用于恙蟲病的早期篩查[22]。故有條件的醫院可以引用更先進的檢測方法，針對無典型表現的疑似病例解決疾病誤診漏診等問題。

有研究表明，沒有焦痂的患者可能更容易發生并發癥[23]。本文結果顯示，無焦痂的患者大部分并發癥發生率稍高于有焦痂的患者，但差異并無統計學意義(P>0.05)，這可能與樣本量較小有關。此外，沒有淋巴結腫大患者AKI發生率高于淋巴結腫者，有肝脾腫大的患者更易發生并發癥(P<0.05)。既往研究亦顯示，盡管兒童恙蟲病合并嗜血細胞綜合征患兒的局部或全身淋巴結腫大出現率較高，但沒有淋巴結腫大的患兒AKI發生率增加[24]。故對于無焦痂、無淋巴結腫大及有肝脾腫大的恙蟲病患者，更應警惕并發癥的發生。

肺損害與腎臟損害、肝損害是恙蟲病最常見的器官損害并發癥[25]，其中肺損害可增加急性呼吸窘迫綜合征發生率、機械通氣使用率、其他器官損害率，使住院時間延長和病死率升高[26]。肺部啰音是肺炎或急性呼吸窘迫綜合征比較特異性的體征，也是外斐反應陰性患者較為常見的臨床表現，且與無肺部啰音者比較，有肺部啰音的患者各類并發癥的發生率均更高，多因素Logistic回歸分析也表明肺部啰音與并發癥的發生有關，這提示肺部啰音可能是外斐反應陰性的恙蟲病患者并發癥的預測體征之一。165例患者經治療，大部分病情好轉，其中無肺部啰音的患者均好轉，而有肺部啰音者有死亡或病情危重的情況，好轉率低于無肺部啰音者，且住院時間更長、治療費用更高(均P<0.05)。研究表明，合并肺損害、腎臟損害或肝損害的恙蟲病患者總病死率在21.2%以上，早期診斷和及時干預并發癥可能有助于降低死亡率[27]。因此，對于外斐反應陰性的恙蟲病患者，有肺部啰音者可能已經出現了相關并發癥，需慎重進一步干預處理，防止疾病發展，以改善預后，減少住院時間和醫療費用。

綜上所述，外斐反應陰性的恙蟲病患者焦痂出現率仍較高，但仍有病例無焦痂、淋巴結腫大等典型表現，可應用血清學檢測(如IgM抗體)、PCR檢測等方法輔助診斷。而對于無焦痂、無淋巴結腫大及有肝脾腫大的恙蟲病患者，更應警惕并發癥的發生。此外，肺部啰音可能是預測外斐反應陰性恙蟲病患者并發癥發生的體征之一，且出現肺部啰音者預后可能更差，應予以重視。