奧利司他結構與光譜性質的密度泛函理論研究

李蔭 徐裕深 梁小蕊

摘 ? ? ?要：采用密度泛函理論B3LYP方法，研究了奧利司他分子。用 6-31G（d，p）基組計算了奧利司他分子的最穩定構型。在最穩定構型的基礎上采用同樣的理論方法計算得到了奧利司他分子的紅外振動頻率、核磁共振氫譜（1H NMR）和碳譜（13C NMR）。根據紅外吸收峰強度將紅外光譜分成5個區域，討論了各區域的振動模式，并討論了奧利司他分子的核磁共振1HNMR和13CNMR化學位移數據。

關 ?鍵 ?詞：奧利司他;密度泛函理論;紅外光譜;核磁共振

中圖分類號：O657.3 ? ? ? ?文獻標識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）08-1630-05

Abstract： The molecule of orlistat was studied by density functional theory method. The stable structure and molecular orbital of orlistat were calculated by the method of B3LYP at 6-31G（d，p） level. Based on the stable configuration， the infrared vibration frequency， 13C NMR and 1H NMR of orlistat molecule were calculated by the same method. According to the vibration intensity， the infrared spectroscopy （IR） were divided into five regions， and their vibration mode were studied respectively. Then chemical shift of 13C NMR and 1H NMR were analyzed.

Key words： Orlistat; Density functional theory; Infrared spectra; 1H NMR spectra; 13C NMR spectra

奧利司他（Orlistat）為非作用于中樞神經系統的肥胖癥治療藥，是美國FDA于1999年批準，用于肥胖癥長期治療的新藥藥物[1-2]。該藥僅作用于胃腸道，通過抑制胃腸道的脂肪酶（脂肪酶為胃腸道分解脂肪所必需的酶，本品可與胃、胰脂肪酶的絲氨酸殘基結合，使脂肪酶失活，使其不能將食物中的脂肪分解為游離脂肪酸，抑制脂肪的利用和吸收），阻止三酰甘油水解為游離脂肪酸和單酰基甘油酯，減少腸腔黏膜對膳食中脂肪（三酰甘油）的吸收，促使脂肪排出體外[3-9]。此外，本品尚可降低與肥胖癥相關的危險因素。

近幾年，我國食品市場上出現的減肥類保健食品日益增多，許多不法廠家為獲得明顯的療效，在保健食品中添加此類處方藥成分以達到速效、強效的目的。因此，為保護消費者的健康，對此類保健食品進行定性和定量檢測，成為保障減肥藥品市場安全的有效方法[10-11]。

1 ?計算方法

本文基于Gaussian09程序，采用密度泛函理論中的雜化密度泛函B3LYP方法，選取6-31G（d，p）基組，優化得到了奧利司他分子的穩定構型。在最穩定構型的基礎上采用同樣的理論方法計算得到了奧利司他分子的紅外振動頻率、核磁共振氫譜、碳譜，并進一步探討了奧利司他分子的光譜特征。

2 ?結果與討論

2.1 ?分子的幾何構型

圖1是奧利司他分子的平面結構，采用密度泛函理論方法B3LYP/6-31G（d，p）基組對奧利司他分子進行了幾何結構全優化，優化后得到兩種穩定構型，其原子編號及笛卡爾坐標系見圖2。計算結果顯示這兩種構型的最低能量分別為E =-1 568.01 au和 ?E =-1 566.00 au，由此可見第一種構型能量最低，是最穩定的構型，并且經振動頻率分析所得分子結構無虛頻，即為穩定分子構型，因此我們將其具體的結構參數列于表1中，進行分析探討。

由表1的鍵長數據可以看出，奧利司他分子中C35—O40、O40—C41鍵長分別為0.146 9、0.134 1 nm，與未取代的碳氧單鍵鍵長0.143 0 nm相比，前者鍵長增加，后者鍵長減小;C41—C69、C69—C71鍵長為 ?0.153 1、0.154 6 nm，與一般碳碳單鍵鍵長0.154 0 nm相比，前者鍵長略小，后者略有增加;C69—N84、 ? ?N84—C86鍵長分別為0.145 4、0.136 5 nm，與未取代的碳氮單鍵鍵長0.147 0 nm相比，均減小。這些數據顯示C35～C80這部分取代基在分子中形成了一個π共軛系統。

由圖2可知，奧利司他分子并不是一個平面結構，從表1中的二面角數據可以看到，C1～C35所在的碳鏈處于x軸負方向，為平面結構。而與C35相連的兩條支鏈則開始出現扭曲，∠C29—C32—C35—C37 =-69.72°，∠C32—C35—C37—C67=126.20°，∠C35—C37—C67—O46=-65.63°，∠C32—C35—O40—C41=-157.51°，說明C1～ C35所在碳鏈與C37～C67所在支鏈存在絕對值為60°左右的二面角，與O40—C41所在支鏈存在絕對值為157.51°的二面角;∠C67—C37—C35—O40=-115.36°，∠C37—C35—O40—C41=78.49°，說明C37—C67所在支鏈與O40—C41所在支鏈之間有絕對值為70°左右的二面角。

2.2 ?紅外光譜及分析

中紅外光譜圖（400～4 000 cm-1）能反映分子轉動和振動的特征，引起分子偶極矩變化的振動形式可分為伸縮振動和彎曲振動兩種。伸縮振動包括對稱伸縮振動和反對稱伸縮振動，彎曲振動又包括剪式振動、對稱變形振動、不對稱變形振動、平面搖擺振動、垂直搖擺振動和扭曲振動[12-15]。本文在優化穩定結構的基礎上，利用密度泛函B3LYP/6-31G方法，計算得到了奧利司他分子在中紅外區的紅外振動光譜，如圖4所示。分析振動頻率發現，按照分子紅外吸收峰情況，可將奧利司他紅外振動光譜分為400～700、700～1 200、1 200～1 600、1 800～2 000、2 900～3 200 cm-1 ?5個區域進行分析。

在400～700 cm-1區域內，奧利司他分子的主要振動形式為分子中各基團碳氫鍵的面內彎曲振動。由圖3可以看出，這一區域內出現的譜峰較其他區域要弱，最強峰出現在639 cm-1的位置，它主要是由N84—H85、C69—H70、C71—H72、C71—H73的平面搖擺振動引起的。除此之外，這一波數范圍內大量分子的振動沒有相應的譜峰出現，分析振動頻率數據可知，這主要是由于這些振動模式的強度較弱，沒有引起分子偶極矩發生明顯變化而導致的。

700～1 200 cm-1區域內，有兩個較強吸收峰出現在708、736 cm-1處，主要是由N84—H85的平面搖擺振動和H73—C71—H72的不對稱變形振動引起的，振動模式見圖4;這個區域內的次強峰出現在1 147、 ? ?1 157 cm-1的位置，主要是由C44所在的四元環及環上取代基中的碳氫面外彎曲振動引起的，見圖5。

1 200～1 600 cm-1區域出現的兩個最強峰，位置分別在1 253、1 303 cm-1處，其中1 253 cm-1處的吸收峰主要貢獻是H38—C37—H39的不對稱彎曲振動和C69—H70的平面搖擺振動，其振動模式如圖6所示;1 303 cm-1處的吸收峰主要是由N84—C86的伸縮振動、N84—H85和C86—H87的平面搖擺振動以及H70—C69—H72的對稱變形振動引起的。

1 800～2 000 cm-1區域的譜峰主要是分子內基團的伸縮振動引起的，與其他區域中譜線的強度相比，本區域出現的振動峰整體強度是整個分子中最強的，其中最強峰出現的位置是1 856 cm-1，這也是整個光譜中的最強峰，主要是由C86=O88的伸縮振動引起的，同時伴隨著N84—H85和C86—H87的平面搖擺振動;這一區域的次強峰出現在1 963 cm-1處，這也是整個紅外光譜中的次強峰，主要是由C44=O47的伸縮振動引起的。

在2 900～3 200 cm-1區域，紅外譜峰主要對應奧利司他分子中各基團的伸縮振動。這部分的最強峰出現在3 039 cm-1處，主要是由C1—C29支鏈上 ? ? H—C—H的對稱伸縮振動引起的，其振動模式見 ?圖7;而這部分的次強峰是在3 093 cm-1處出現，這恰好是由C1—C29支鏈上H—C—H的不對稱伸縮振動引起的。

2.3 ?核磁共振及分析

核磁共振氫譜（1H NMR）和碳譜（13C NMR）可以反映化合物的分子結構[16-18]，其中1H NMR能反映H原子所處的化學環境，13C NMR則可以反映有機化合物的結構骨架信息。本文在分子結構全優化的基礎上，采用規范不變原子軌道NMR=GIAO的方法，以四甲基硅烷TMS為內標，計算了奧利司他分子的核磁共振1H NMR和13C NMR化學位移數據，結果見表2。

在核磁共振氫譜中，化學位移數值的大小反映了所討論氫原子核外電子云密度的大小，即氫原子核外s電子的電子云密度的大小。s電子的電子云密度越大，化學位移的數值越小，反之亦然[19-21]。由表2中數據可知奧利司他1H NMR譜中化學位移值最大的是87號氫原子，δH=7.442 8×10-6，這是由于與該氫原子相連的86號碳原子上面取代了氮原子和氧原子，均為電負性強的基團，這些基團吸引電子，使鍵電子更靠近C86，因而對于相連的H87有去屏蔽作用，使其化學位移數值增大。其次是H68和H36，δH分別為4.604 9×10-6、4.019 4×10-6，二者化學環境相似，在其鄰位碳上都有O的取代，吸引電子，對H68和H36有去屏蔽作用，使其化學位移值較大，并且數值相近。

由于有機化合物骨架是由碳原子構成的，有些官能團不含氫原子，但含碳原子，并且核磁共振碳譜的化學位移數值變化范圍遠遠大于氫譜的，其譜線是一條一條呈現的，很少有譜線重疊的情況，因此13C NMR譜對于推導未知物結構或者確認結構都非常重要[19-21]。由表2的理論計算結果可知，奧利司他分子碳譜中化學位移值最大的3個碳：C41、C44和C86，其δC分別為161.21×10-6、155.24×10-6、137.88×10-6，這3個碳均為羰基碳，羰基的譜峰處于在13C NMR譜中的最低場，很容易識別。而羰基若與雜原子相連會產生比較大的高場位移，這就是C86的化學位移比其他兩個羰基小的原因。化學位移在65.34×10-6和60.97×10-6的兩個位置上的是C35和C67，二者均為與氧相連的次甲基，由于C67是處于四元環中的碳，因此其化學位移較C35略小。

3 ?結 論

本文采用密度泛函理論B3LYP方法，從理論角度研究奧利司他藥物分子。選取6-31G（d，p）基組，對奧利司他分子的結構進行了最低能量優化，分析了其優化構型的特點，發現奧利司他分子不是一個平面結構，分子中有一個π共軛系統。

采用同樣的方法，計算得到了奧利司他分子紅外振動光譜，分析發現：在400～700 cm-1區域內，主要振動形式為分子中各基團碳氫鍵的面內彎曲振動;700～1 200 cm-1區域內，主要是平面搖擺振動和不對稱變形振動;1 200～1 600 cm-1區域主要是不對稱彎曲振動和平面搖擺振動;1 800～2 000 cm-1區域的譜峰，主要是分子內基團的伸縮振動引起的，本區域出現的振動峰整體強度是整個分子中最強的; 2 900～3 200 cm-1區域，主要對應奧利司他分子中各基團的伸縮振動。

對奧利司他分子氫譜的研究發現，化學位移值最大的是87號氫原子;分子碳譜中化學位移值最大的3個碳是C41、C44和C86。

總的來說，本文的研究結果可為奧利司他分子結構的鑒定提供光譜解析方面的理論依據，簡化化合物結構鑒定工作。

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