非諾貝特聯合非布司他治療高尿酸血癥合并高脂血癥有效性及安全性評價*

劉向陽，曹宏偉，王 莉，賴敬波，姬秋和，李曉苗

空軍軍醫大學西京醫院內分泌代謝科(西安 710032)

隨著現代靜止化生活方式的改變，高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)的發病率逐年升高[1-2]。如不及時進行控制，就會發展為痛風，影響關節和腎臟功能。非布司他是新型非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，對有痛風癥狀的HUA有良好的效果[3-5]。但單純使用非布司他治療，尿酸達標率低且容易反復?；A研究和臨床實踐均已證明HUA屬于代謝綜合征的一個重要組分[6]，也是高脂血癥、脂肪肝、肥胖、高血壓病、2型糖尿病(T2DM)的獨立危險因素[7]。非諾貝特是治療高甘油三酯及脂肪肝的主要藥物，已經有研究發現不論單用還是與降尿酸藥物聯合應用，均可有效降低血尿酸水平，減少痛風發作[8-10]。本研究對單用非布司他治療效果不佳的HUA合并高脂血癥患者加用非諾貝特后的治療效果進行觀察。

對象與方法

1 研究對象 選取2018年8月至2019年8月在空軍軍醫大學西京醫院內分泌代謝科門診就診的80例HUA患者作為研究對象，隨機分為治療組和對照組，每組40例。治療組男性36例，女性4例，平均年齡(41.5±13.9)歲。對照組男性37例，女性3例，平均年齡(41.7±13.7)歲。兩組患者一般資料比較，均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得本院倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。病例納入標準：①確診HUA半年以上，近半年發生急性關節炎至少1次，但近1個月無急性發作；②年齡18～70歲；③使用非布司他≥40 mg/d，且持續治療1個月以上；④體質量指數(BMI)22.0～35.0 kg/m2，甘油三酯(TG)>2.3 mmol/L，血尿酸(SUA)>420 μmol/L，空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L。排除標準：①合并有中重度心、肝、腎疾病者；②有貧血或者白細胞減少者；③存在嚴重關節畸形、多發性痛風石，需要外科治療者。

2 治療方法 兩組患者在入組時均給予HUA相關知識教育，培養自我管理意識和能力，使患者掌握基本的飲食、運動管理方法。分別于基線和治療12周后超聲檢查肝臟，測量體質量、收縮壓(SBP)，測定SUA、FPG、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、肝腎功能和血常規的變化。兩組患者治療其他疾病的用藥劑量、品牌維持原有不變。對照組給予非布司他片(批號：H20130009；規格：40 mg/片)進行治療，1片/次，1次/d，口服。治療組在非布司他基礎上加用非諾貝特膠囊(批號：H20181239；規格：200 mg/粒)進行治療，1粒/次，1次/d，口服。兩組均每4周進行1次隨訪，共治療12周。

結 果

1 兩組患者治療前后生理、生化指標比較 治療組1例女性患者服用非諾貝特后出現口唇水腫癥狀退出研究。治療前兩組患者生理、生化指標比較均無統計學差異(P>0.05)。在治療12周后，兩組患者體質量、SUA、TG水平均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療組SUA、TG均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療組在體質量、SBP、TC、HDL-C、LDL-C等方面的變化明顯優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后生理、生化指標比較

2 兩組患者尿酸達標率、脂肪肝好轉率比較 治療組SUA低于420 μmol/L的患者比例為100%，其中92.3%的患者低于360 μmol/L；脂肪肝好轉率：輕度23%，中度11%，重度8%。對照組70%的患者SUA低于420 μmol/L，27.5%的患者低于360 μmol/L；脂肪肝好轉率：輕度15%，中度7.5%，重度2%。兩組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者尿酸達標率、脂肪肝好轉率比較[例(%)]

3 不良反應發生情況 治療期間兩組患者均無急性痛風性關節炎發作，無明顯胃腸道反應、肝腎功能異常及白細胞減少等不良反應。

討 論

隨著生活方式的改變，我國HUA的患病年齡較20年前提前了15歲，患病率達5%～23.5%，并呈繼續上升趨勢[11]。與此同時，我國成人血脂異常總體患病率高達40.4%，這將導致2010至2030年間我國心血管事件增加約920萬件[12]。HUA是人體嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，是痛風發生的第一個關鍵環節[13]，也與氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活和心血管事件發生密切相關[14]，更是糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝和慢性腎臟疾病發生與發展的獨立危險因素[7]。尿酸還可通過抑制肝細胞腺苷酸活化蛋白激酶活力降低其促進脂質氧化以及減少脂質合成的效應，導致脂肪肝[15]。另外，尿酸水平升高可誘導線粒體氧化應激和檸檬酸釋放到細胞質中，細胞質中的檸檬酸和乙酰輔酶A就可通過從頭合成途徑合成TG，形成高脂血癥[16]。周薇等[17]對長沙湘雅醫院的1553名職工進行隊列研究發現，高脂血癥能增加HUA的風險，其中高甘油三酯血癥人群發病風險最高，尤其是TG≥2.3 mmol/L時，這提示在臨床工作中應關注高脂血癥人群的高尿酸血癥發病風險。程亞明等[18]研究發現高水平的尿酸濃度與體質量、血壓、血脂(TG、TC、LDL-C)、血糖呈顯著正相關，與HDL-C呈負相關。這些研究均表明，HUA和高脂血癥確實存在相互促進的作用[19]。

非布司他是選擇性的XO抑制劑，可與鉬蝶呤基團非競爭性結合，抑制XO活性，從而抑制尿酸合成，降低SUA水平[20]。我們的前期研究發現該藥主要在肝臟代謝，對于輕中度腎功能不全的患者無須減量，療效確切，不良反應少，患者依從性高[21]。另外，張靜雯等[22]研究發現非布司他對糖尿病合并高尿酸血癥的患者具有改善腎功能及延緩腎功能惡化的作用。非諾貝特是一種過氧化物酶增殖體活化受體α(Peroxisome proliferators-activated receptor alpha，PPAR-α)激動劑，激活PPAR-α后可增加細胞內脂肪酸的β-氧化，從而加速血漿TG的分解代謝[23]。Zheng等[24]研究發現PPAR-α激活后可在下游通過調控NF-κB等轉錄因子減輕胰島素抵抗，抑制炎癥反應，對尿酸的排泄有良好的促進作用，在降低TG的同時還可用于HUA、痛風性關節炎等疾病的治療。FIELD試驗[25]事后分析發現，非貝諾特可使尿酸濃度降低20%，治療5年可使痛風發作事件降低一半。我們的研究發現非布司他聯合非諾貝特治療后患者的SUA和TG均顯著降低，治療組SUA低于420 μmol/L的患者比例為100%，其中92.3%的患者低于360 μmol/L，明顯優于對照組，而且沒有痛風急性發作，說明將SUA濃度低于360 μmol/L作為痛風管理治療目標的重要性[26]。這也進一步印證了高甘油三酯血癥在尿酸代謝中的作用，提醒我們在選擇降尿酸治療方案時應充分考慮到這些伴隨疾病的治療[27]。本研究還發現兩組患者在治療后體質量、脂肪肝好轉率、SBP、HDL-C的變化均優于治療前，而且治療組的降幅明顯優于對照組，這將對患者心腦血管疾病風險下降有重要作用。本研究在沒有改變患者基礎用藥的情況下，所有患者體質量、血壓及肝臟脂肪含量的下降可能有研究藥物的一部分作用，但更重要的是研究者對患者進行健康教育、生活方式指導起了關鍵性作用[28]，這與我們的前期研究結果一致[29]。

治療組1例女性患者服用非諾貝特后出現口唇水腫癥狀退出研究，提示在治療前要仔細詢問患者的過敏史，治療期間要密切監測和收集不良事件。治療期間兩組患者均無急性痛風性關節炎發作及藥物不良反應出現。

綜上所述，對于單用非布司他治療效果不佳的HUA合并高脂血癥患者，加用非諾貝特在降低TG的基礎上能夠有效降低SUA、肝臟脂肪含量，安全性和耐受性良好，還可能有潛在的心血管獲益。