氟康唑預防極低出生體重兒院內真菌感染的效果

李 琴，黃珊華，姚 帆

(陽江市人民醫院新生兒科，廣東 陽江 529500)

隨著醫療救治水平的提高，極低/超低出生體重兒存活率不斷上升，由于早產兒自身免疫功能低下，生后存在各種合并癥、并發癥，治療過程中需進行各種侵入性操作，院內真菌感染發生率呈增高趨勢；早產兒極低/超低出生體重兒住院時間長，是發生院內感染的高危人群。有報道[1]出生體重<1500 g的早產兒發生醫院感染概率是出生體重>1500 g早產兒的3倍。早產兒侵襲性真菌感染的臨床表現多樣，缺乏特異性，若不能及時診斷及治療，可使前期治療功虧一簣，而且早產兒侵襲性真菌感染治療難度大，周期長，即使積極處理也有較高的致殘率和病死率，故預防和及時治療侵襲性真菌感染對提高早產兒存活率、降低致殘率有重要臨床意義，采取綜合防治措施降低院內真菌感染的發生率，早期給予經驗性預防治療,是提高早產兒極低/超低出生體重兒治愈率、改善預后的關鍵。筆者在常規抗感染及監護等對癥支持治療基礎上對極低出生體重兒給予氟康唑治療，取得良好的預防極低出生體重兒院內真菌感染的效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2020年3月在陽江市人民醫院出生的104例極低出生體重兒，采用隨機數字表法將患兒分為觀察組與對照組，每組52例。對照組男27例，女25例；胎齡(30.44±1.54)周；出生體重(1271±124)g；入院日齡(15.66±4.58)min；機械通氣時間(7.11±3.33)d；抗生素使用時間(14.12±4.03)d；住院時間(45.31±6.19)d。觀察組男30例，女22例；胎齡(30.26±1.83)周；出生體重(1275±119)g；入院日齡(17.21±5.67)min；機械通氣時間(6.36±2.98)d；抗生素使用時間(13.56±4.55)d；住院時間(44.78±6.20)d。2組患兒的胎齡、性別、出生體重、入院日齡、通氣時間、抗生素使用時間及住院時間等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準

納入標準：1)胎齡<32周；2)出生體重<1500 g；3)應用廣譜抗生素時間超過7 d；4)予以醫源侵襲性操作，如吸痰、靜脈置管等2次以上；5)予以腸外營養支持；6)中心靜脈或外周靜脈留置針時間超過7 d；7)出生后24 h內即住院。排除標準：1)先天性畸形兒，且予以外科手術治療；2)先天性心臟病兒；3)入院時已經出現肝功能損傷。

1.3 治療方法

2組患兒在入院后均接受對癥支持治療，如抗感染、保暖、腸外營養支持治療以及監護等；觀察組在上述治療基礎上于患兒出生后7 d予以間隔1 d口服氟康唑，使用劑量為6 mg·kg-1·次-1，用藥至患兒出生后第4周為止，停藥相關指征為：轉氨酶>150 U·L-1，或直接膽紅素>5 mg·dL-1，或出現腎功能不全表現。

1.4 觀察指標

比較2組患兒治療后院內真菌感染發生率、血清1，3-β-D葡聚糖含量及并發癥(包括早產兒視網膜病變、支氣管肺發育不良、新生兒壞死性小腸結腸炎、腦損傷等)發生情況，每隔2周檢測2組患兒肝功能指標變化情況。侵襲性真菌感染的診斷標準：1)正常為無菌的深部組織、封閉體腔/器官中發現真菌感染的微生物學證據；2)具有可能感染部位的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征，同時具備至少1項微生物學檢查的陽性結果；3)使用廣譜抗生素無效，而使用抗真菌藥后臨床癥狀緩解者。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 院內真菌感染情況

觀察組發生院內真菌感染12例，發生率為23.0%；對照組發生院內真菌感染19例，發生率為36.5%；觀察組院內真菌感染發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(χ2=8.004，P<0.05)。

2.2 治療后肝功能指標變化

2組患兒治療后2、4、6周肝功能指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1—3。

表1 2組治療后各時點直接膽紅素水平比較

表1 2組治療后各時點直接膽紅素水平比較

組別n2周4周6周對照組5220.61±0.5212.07±3.687.78±2.57觀察組5221.24±4.4312.12±2.848.67±2.60t0.8321.2880.214P>0.05>0.05>0.05

表2 2組治療后各時點總膽紅素水平比較

表2 2組治療后各時點總膽紅素水平比較

組別n2周4周6周對照組52138.12±12.7768.81±20.1030.48±8.89觀察組52140.54±16.4574.44±20.1332.26±7.90t0.1770.9110.877P>0.05>0.05>0.05

表3 2組治療后各時點谷丙轉氨酶水平比較

表3 2組治療后各時點谷丙轉氨酶水平比較

組別n2周4周6周對照組5241.43±7.2633.67±6.5828.21±9.58觀察組5244.70±7.5737.22±7.0930.67±7.84t1.1831.5111.332P>0.05>0.05>0.05

2.3 并發癥發生情況

觀察組發生早產兒視網膜病變1例，支氣管肺發育不良1例，新生兒壞死性小腸結腸炎1例，無腦損傷，并發癥發生率為5.77%；對照組發生早產兒視網膜病變2例，支氣管肺發育不良3例，新生兒壞死性小腸結腸炎2例，腦損傷1例，并發癥發生率為15.38%。觀察組并發癥發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(χ2=9.768，P<0.05)。

2.4 血清1，3-β-D葡聚糖含量

觀察組血清1，3-β-D葡聚糖含量為(134.98±68.3)pg·mL-1，對照組為(199.14±98.5)pg·mL-1，觀察組血清1，3-β-D葡聚糖含量明顯低于對照組，差異有統計學意義(t=8.792，P<0.05)。

3 討論

目前早產兒真菌感染已成為NICU中廣泛存在且突出的問題，是早產兒病死率高及住院時間延長、神經系統后遺癥發生率高的主要原因。真菌性敗血癥可累及多個臟器，如肝、腎、眼、心臟、腦、關節等，后遺癥發生率為20%～57%[2]，中樞性感染最為嚴重。并且可以通過引發腦低灌注、缺氧、炎性損傷等多種途徑導致遠期神經發育異常。除此之外，真菌性敗血癥較細菌性敗血癥具有更高的BPD、PIVH、PVL發生率及更高的預后不良率[3-5]。

國內外學者對早產兒發生院內感染的高危因素進行大量研究，已有研究表明[6-7]胎齡、低出生體重兒、應用廣譜抗生素、腸外營養、機械通氣、PICC等侵入性治療是早產兒院內真菌感染的高危因素。對長期使用廣譜抗生素、使用深靜脈置管等真菌感染高危因素的極低出生體重兒預防性應用抗真菌藥可減少深部真菌感染的危險，改善其預后。氟康唑為新型三唑類抗真菌藥物，通過抑制麥角固醇的合成，改變真菌細胞膜的通透性，導致真菌死亡，達到預防的效果。氟康唑抗菌譜廣，大部分真菌對其敏感，且具有低親脂性、低蛋白結合率，能強有力、特異性抑制真菌甾醇合成并較好地滲入全身體液，能滲入腦脊液，主要以原形經腎臟排出，不良反應較少。氟康唑半衰期較長，1日給藥1次即可，口服使用方便，價格相對便宜。國外多中心隨機對照試驗對氟康唑預防極低出生體重兒深部真菌感染的效果進行了評價，Meta分析[8]顯示氟康唑可有效減少深部真菌感染的發生率，但長期使用氟康唑對遠期神經發育的影響還未確定，盡管如此，在英美等發達國家氟康唑預防性治療仍作為NICU標準化的臨床措施。血清1，3-β-D葡聚糖是真菌細胞壁的主要成分，其含量可達50%以上，而在其他微生物的細胞中目前尚未發現含有此物質[9]。當機體受到侵襲性真菌感染時，在機體免疫等方面因素的作用下，真菌在被吞噬細胞吞噬后，其細胞裂解、破碎，1，3-β-D葡聚糖釋放進入血液循環。而血清1，3-β-D葡聚糖檢測只需抽血送檢2 h內就能得出檢測結果，且標本采集方便快捷，檢測易自動化，適用于大批量標本的檢測，在歐洲和美國2008年已修訂的關于真菌感染的診斷標準中已將血清1，3-β-D葡聚糖水平檢測放入微生物學標準中[10]。

綜上所述，氟康唑對于預防極低出生體重兒真菌感染效果明顯，可以有效調節血清1，3-β-D葡聚糖水平，減少對肝功能的影響，使用安全性高。