普瑞巴林聯合鹽酸羥考酮緩釋片用于晚期前列腺癌癌性疼痛治療的有效性研究

鄭蓓潔 張紅芹 陳雪青

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院麻醉科（上海 200127）

前列腺癌在我國男性癌癥發病率中排第6 位，發病率增長最快[1]，近年，隨著人口老齡化與飲食結構的改變，前列腺癌的患病率呈逐年上升的趨勢。 前列腺癌早期常無癥狀，隨著腫瘤的發展，可出現進行性排尿困難，也會導致會陰部疼痛、放射痛。 晚期前列腺癌患者常有腫瘤淋巴轉移、骨轉移、肺轉移等，患者主訴疼痛。 一項薈萃分析發現，59%的癌癥患者、64%的晚期疾病患者和33%的治愈性患者均出現疼痛，對晚期腫瘤的患者與家屬，有效地緩解疼痛可以提高整個家庭的生活質量[2]。

前列腺癌晚期患者老年男性居多， 其中部分患者由于高齡、 發現腫瘤時已多處轉移而失去手術與其他治療指征，或者曾經采用的治療方法療效不佳，最后往往僅使用鎮痛藥物作為其姑息治療的唯一方法， 我們此次研究也主要針對這部分患者人群進行。 將抗驚厥藥普瑞巴林與強阿片類藥物鹽酸羥考酮緩釋片聯用，治療晚期前列腺癌疼痛，在國內應用并不廣泛[3]。 此次研究探討這一治療方案的有效性及安全性， 希望為臨床應用提供依據。

資料與方法

一、研究對象

2018 年5 月-2020 年5 月至上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院麻醉科疼痛門診就診的晚期前列腺癌伴疼痛患者，①納入標準：據前列腺癌的分期標準符合晚期的患者[4]（參照《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》晚期前列腺癌診斷標準進行確診）；采用藥物鎮痛作為目前唯一姑息治療方法；預期存活時間＞3 月；簽署知情同意書。 ②排除標準：患者合并心、腦、肝、腎重要臟器嚴重功能障礙等嚴重疾病者； 輕度疼痛（NRS 疼痛評分＜3 分）而無需使用強阿片類藥物治療者；有認知功能障礙無法進行疼痛評估者； 涉及使用藥物或原料過敏者；不能耐受此次藥物治療者。

采用區組隨機數字表方法，40 名患者隨機分為聯用組（普瑞巴林聯合鹽酸羥考酮緩釋片）與單藥組（僅使用鹽酸羥考酮緩釋片）各20 例，聯用組年齡（71.8±9.07）歲，單藥組年齡（73.2±9.15）歲，兩組患者年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。

二、研究方法

所有入組的晚期前列腺癌疼痛患者，使用鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定 萌蒂（中國）制藥有限公司規格:10mg/片，國藥準字：J20140125；規格：40mg/片，國藥準字：J20140127）藥物劑量均從10mg 起始，依據2016 版《NCCN 成人癌痛指南》 中奧施康定滴定原則進行滴定及劑量調整[5]。單藥組：僅使用鹽酸羥考酮緩釋片進行鎮痛；聯用組：使用鹽酸羥考酮緩釋片的基礎上，聯用普瑞巴林（萊瑞克 重慶賽維藥業有限公司，規格:75mg/ 片，國藥準字：H20130073），第1 日75mg，睡前口服；第2日起75mg，每日早晚各1 次，口服。 此次研究流程圖參見圖1。

圖1 研究流程圖

三、評價指標

主要評價指標： 在起始用藥后1 周、2 周、4 周與8周，①采用數字評分法（Numerical Rating Scales,NRS），對患者疼痛主觀評分，根據疼痛程度0-10 進行評分；②藥物相關的起效時間、疼痛緩解持續時間、日最高鹽酸羥考酮緩釋片用量，側面進行鎮痛效果的評估；

次要評價指標：觀察是否有惡心、嘔吐、便秘、頭暈等藥物不良反應。

四、數據統計處理

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間年齡的比較采用t檢驗，組內數據與組間數據的比較采用重復測量協方差分析。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

結 果

一、NRS 疼痛評分

兩組患者用藥后疼痛NRS 評分均有明顯下降，兩組治療用藥均可緩解晚期前列腺癌疼痛。 組間比較，用藥前兩組NRS 評分無統計學差異；用藥后兩組NRS 較治療前均有較明顯下降（P＜0.01）；用藥后1 周、2 周，聯用組較單藥組NRS 下降明顯， 組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）；2 月后隨訪，聯用組較單藥組NRS 評分差異仍具有統計學意義（P＜0.05）。對晚期前列腺癌患者，普瑞巴林聯合鹽酸羥考酮緩釋片疼痛緩解療效優于單獨使用，及早使用可以更快達到鎮痛目標。（見表1）

表1 兩組患者各時間段NRS 評分對比

二、鎮痛藥物相關參數

通過組間數據比較， 我們發現鎮痛相關指標評分中，聯用組的患者鎮痛持續時間明顯增加，而最高日用量低于單藥組， 但兩組間起效時間的差異無統計學意義（P＞0.05）（見表2）。

表2 兩組患者鎮痛相關指標比較

三、不良反應及安全性評價

兩組患者不良反應比較，聯用組出現8 例（發生率40%），其中便秘3 例，惡心嘔吐3 例，頭暈1 例，皮膚瘙癢1 例；單藥組共發生10 例（發生率50%），其中便秘5例，惡心嘔吐3 例，排尿困難2 例，與對照組比較，觀察組的不良反應發生率低于對照組；同時，兩組患者在用藥過程中均未出現明顯心、肝、腎臟器的副作用。

討 論

鹽酸羥考酮緩釋片是一種半合成純阿片受體激動劑，采用Acrocontin 控釋技術,藥物在體內呈雙向吸收峰，38%的即釋部分可在1 h 內快速起效，62% 的緩釋部分可維持病人血藥濃度持續12 小時[6]。 目前晚期前列腺癌疼痛姑息治療常采用鹽酸羥考酮緩釋片進行鎮痛，相較于嗎啡，鹽酸羥考酮副作用較小，起效快，易于劑量滴定， 無封頂效應等特點。 但隨著用藥時間的延長、用藥物劑量的增大，患者便秘加重，甚至可能出現過度鎮靜、認知功能障礙[7]。 部分患者即便使用了大劑量的強阿片類藥，疼痛仍然不能得到較為滿意的緩解。

普瑞巴林與加巴噴丁都是中樞神經系統中， 與電壓門控鈣離子通道α2-δ 亞單位結合的藥物，目前臨床上常被用于神經病理性疼痛治療[8]。 而普瑞巴林比加巴噴丁具有更好的生物利用度和線性藥動學、滴定更快、起效較快[9]。近年一些研究顯示[10]，難治性癌痛往往與神經病理性疼痛相關，所以在癌痛的藥物治療中，可聯合使用強阿片類藥物與抗驚厥藥，鎮痛效果更佳。 兩者藥物聯用后，一方面可減少強阿片類藥物的使用劑量，繼而由于大劑量用藥所致的各種不良反應也會相應減少；另一方面，由于抗驚厥藥的神經病理性疼痛治療作用，晚期前列腺癌患者疼痛緩解效果更佳，疼痛控制更加穩定。

疼痛的評估較為主觀化也確有不足， 故此次研究中另外采用了其他客觀指標進行分析，如：起效時間、鎮痛藥物的持續時間以及患者使用的鹽酸羥考酮的日最高劑量。 從側面來評估聯用后，普瑞巴林的益處，結果顯示： 聯用不僅減少了患者強阿片類藥物的使用劑量，由于增強了鎮痛的效果，也延長了其作用時間。 但統計學結果顯示，不管聯用與否，對鎮痛的起效時間并無改善。

通過本研究，我們發現：將普瑞巴林與鹽酸羥考酮緩釋片進行聯用， 作用于晚期前列腺癌患者的疼痛治療，鎮痛效果優于單獨使用鹽酸羥考酮緩釋片，不良反應較少，安全性高，適合臨床進行應用。