嗎替麥考酚酯兩種制劑用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療的經(jīng)濟性評價

楊甜 占美 戴冰 吳斌 徐珽

摘 要 目的：評價嗎替麥考酚酯（MMF）分散片對比MMF膠囊用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療的成本-效果，為臨床選擇更具有經(jīng)濟性的MMF制劑提供參考。方法：基于一項比較MMF分散片和MMF膠囊用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療的系統(tǒng)評價（共涉及6項臨床研究），以6個月為模擬期限，應用Treeage 2010軟件建立決策樹模型。模型設立移植物功能正常、急性排斥反應、移植物失功、死亡共4個狀態(tài)，以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）作為效果衡量指標，結(jié)合四川大學華西醫(yī)院成本數(shù)據(jù)對MMF兩種制劑進行成本-效果分析，并進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。結(jié)果：MMF膠囊組相對于MMF分散片組的增量成本-效果比為623 111.614 0元/QALY，高于我國意愿支付值（212 676元/QALY）;敏感性分析結(jié)果支持上述結(jié)果。結(jié)論：MMF分散片用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療的成本-效果優(yōu)于MMF膠囊。

關(guān)鍵詞 嗎替麥考酚酯;分散片;膠囊;腎移植;決策樹模型;成本-效果分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the cost-effectiveness between Mycophenolate mofetil（MMF） dispersible tablets versus MMF capsules for the immunosuppressive therapy after renal transplantation， and to provide reference for selecting more economical MMF preparations. METHODS： Based on a systematic review about MMF dispersible tablets and MMF capsules for immunosuppressive therapy after renal transplantation （involving 6 clinical studies）， with simulation period of 6 months， Treeage 2010 software was used to establish decision tree model， which included four states of graft normal，acute rejection，graft loss and death. Using QALYs as effect measurement index， the cost-effectiveness analysis of two MMF preparations was carried out in combination with the cost data of West China Hospital of Sichuan University. Signal factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were performed. RESULTS： The incremental cost-effectiveness ratio of MMF capsules group to MMF dispersible tablets group was 623 111.614 0 yuan/QALY， which was higher than Chinese willing-to-pay value （212 676 yuan/QALY）; the results of sensitivity analysis supported the above results. CONCLUSIONS： MMF dispersible tablets are better than MMF capsules in cost-effectiveness of immunosuppressive therapy after renal transplantation.

KEYWORDS? ?Mycophenolate mofetil; Dispersible tablets; Capsules; Renal transplantation; Decision tree model; Cost-effectiveness analysis

終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD）患者因腎臟功能喪失，需行腎臟替代治療以維持生命，而臨床腎臟替代治療主要包括透析和腎移植兩種方案。由于腎移植能夠有效提高患者的長期存活率、改善其生活質(zhì)量，目前已經(jīng)成為ESRD患者的標準治療方案[1]。腎移植免疫抑制治療相關(guān)指南推薦，將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如他克莫司或環(huán)孢素A）聯(lián)合抗增殖類藥物[如嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）]與糖皮質(zhì)激素作為腎移植患者免疫抑制方案的一線用藥[2-5]。MMF是霉酚酸的2-乙基酯類衍生物，其在體內(nèi)發(fā)生脫酯化后，可通過釋放霉酚酸而發(fā)揮免疫抑制作用。MMF現(xiàn)有進口膠囊（以下簡稱“MMF膠囊”）和國產(chǎn)分散片（以下簡稱“MMF分散片”）兩種劑型，兩種劑型之間存在一定的價格差異。金曉莉等[6]的研究顯示，使用國產(chǎn)MMF分散片6個月的平均總費用為12 555元，使用進口MMF膠囊6個月的平均總費用為18 360元;張彥選等[7]的研究顯示，使用MMF分散片每個月可比使用MMF膠囊節(jié)省828～1 173元。腎移植患者術(shù)后需要長期使用MMF，因此在選擇治療藥物時，不僅要考慮藥物的安全性和有效性，也需要考慮藥物的經(jīng)濟性，以減輕患者的負擔。

一項系統(tǒng)評價研究結(jié)果顯示，MMF分散片與MMF膠囊用于腎移植患者免疫抑制治療的有效性與安全性無明顯差異[8]。但上述研究的觀察時長、樣本量等因素，以及腎移植患者術(shù)后治療過程中疾病發(fā)生發(fā)展的不同狀態(tài)會對不同MMF制劑用藥方案的經(jīng)濟性評價結(jié)果存在一定影響。決策樹模型是一種常用的臨床決策方法，具有簡明直觀的特點，可以綜合不同治療方案的數(shù)據(jù)，建立臨床決策管理的模型[9-10]。該模型由表示治療方案的決策節(jié)點與表示治療方案可能產(chǎn)生的結(jié)果及其概率的決策分支組成，可利用治療階段的不同成本和效果來構(gòu)建模型，進行藥物的成本-效果分析;其數(shù)據(jù)來源可以是臨床試驗、流行病學研究、Meta分析、專家咨詢意見等[11-12]。因此，本研究基于環(huán)孢素A/他克莫司+MMF+糖皮質(zhì)激素免疫抑制維持治療方案，采用決策樹模型對MMF分散片與MMF膠囊兩種制劑進行成本-效果分析，為臨床合理選用MMF制劑提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床數(shù)據(jù)與治療方案

本研究的臨床數(shù)據(jù)來源于一項比較MMF分散片與MMF膠囊用于腎移植患者術(shù)后免疫抑制治療的有效性與安全性的系統(tǒng)評價[8]。納入的研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床對照研究。研究對象：符合腎移植術(shù)納入標準的同種異體腎移植患者。干預措施：基于指南推薦的一線免疫抑制方案（MMF+環(huán)孢素A/他克莫司+糖皮質(zhì)激素）。其中，MMF分散片組和MMF膠囊組患者給予的MMF分別為分散片和膠囊兩種劑型，其余藥物相同。MMF兩種制劑的用法用量見表1。

1.2 成本確定

從我國全社會角度出發(fā)確定成本，費用信息來源于四川大學華西醫(yī)院（以下簡稱“我院”）。醫(yī)療費用包括治療藥品的費用和檢查治療費用。以我院使用的MMF分散片（杭州中美華東制藥有限公司，商品名：賽可平）和MMF膠囊（上海羅氏制藥有限公司，商品名：驍悉）的價格分別進行計算。因納入系統(tǒng)評價[8]中各研究報道的兩種劑型在安全性方面無明顯差異，不良反應發(fā)生率均較低，且部分研究信息不完整，因此處理不良反應的費用不計入本次研究的成本計算中。

1.3 生存估計和效果衡量

根據(jù)系統(tǒng)評價[8]的結(jié)果將率直接轉(zhuǎn)化為概率。另據(jù)文獻報道，移植物功能正常（Graft normal，GN）狀態(tài)的健康效用值為0.84，急性排斥反應（Acute rejection，AR）狀態(tài)的健康效用值為0.74，移植物失功（Graft loss，GL）狀態(tài)的健康效用值為0.44，死亡（Death）狀態(tài)的健康效用值為0[17]，以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）作為效果衡量指標，分別計算MMF分散片組和MMF膠囊組患者的QALYs。

1.4 模型建立及成本-效果分析

應用Treeage 2010軟件建立決策樹模型。根據(jù)腎移植患者術(shù)后短期內(nèi)疾病發(fā)展過程，本研究的模型結(jié)構(gòu)設立GN、AR、GL、Death共4個狀態(tài)。所有患者均以GN狀態(tài)為初始狀態(tài)，GN狀態(tài)可進展為AR、GL、Death狀態(tài)。決策樹模型結(jié)構(gòu)簡圖見圖1（圖中，MMFt、MMFc分別表示分散片和膠囊兩種劑型）。模擬期限設為6個月，因不超過1年，故不需要進行貼現(xiàn)處理。

本研究基于所建立的決策樹模型對MMF分散片組與MMF膠囊組進行成本-效果分析，計算增量成本-效果比（ICERs）。以MMF分散片組為參照，MMF膠囊組相對于MMF分散片組的ICER計算公式如下：ICER=（Cc-Ct）/（Ec-Et）。式中，C為費用，E為QALYs，c表示MMF膠囊組，t表示MMF分散片組。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦，當ICER<人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）時，增加的成本為完全值得;當人均GDPWTP時，增加的成本為不值得[18]。其中，WTP取值為3倍GDP[18]。根據(jù)國家統(tǒng)計局網(wǎng)站發(fā)布的數(shù)據(jù)，2019年我國人均GDP為70 892元[19]，因此WTP為212 676元/QALY。

1.5 敏感性分析

敏感性分析包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析。本研究通過使相關(guān)變量上浮或下調(diào)20%，進行單因素敏感性分析;通過Monte Carlo模擬法模擬不同WTP閾值最優(yōu)治療策略，進行概率敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 成本

從我國全社會角度來估算，根據(jù)系統(tǒng)評價[8]中納入研究報道的數(shù)據(jù)與我院藥品的成本數(shù)據(jù)，兩組患者MMF制劑成本和其余各項目成本見表2。

2.2 效果

根據(jù)系統(tǒng)評價[8]結(jié)果，MMF分散片組有205例患者報道了死亡與移植物失功兩個結(jié)局指標，其中死亡5例、移植物失功3例，計算得死亡率為2.44%、移植物失功發(fā)生率為1.46%;MMF膠囊組有131例患者報道了死亡和移植物失功兩個結(jié)局指標，其中死亡0例、移植物失功1例，計算得死亡率為0、移植物失功發(fā)生率為0.76%。MMF分散片組有245例患者報道了急性排斥反應結(jié)局指標，其中14例患者發(fā)生急性排斥反應，計算得急性排斥反應發(fā)生率為5.71%;MMF膠囊組有166例患者報道了急性排斥反應結(jié)局指標，其中6例患者發(fā)生急性排斥反應，計算得急性排斥反應發(fā)生率為3.61%。決策樹模型軟件計算結(jié)果顯示，MMF分散片組的效果為0.404 0 QALYs，MMF膠囊組的效果為0.416 7 QALYs，詳見表3。

2.3 成本-效果分析結(jié)果

決策樹模型軟件計算結(jié)果顯示，MMF膠囊組患者的免疫抑制方案總成本比MMF分散片組多7 913.517 5元，效果增加0.012 7 QALYs;MMF膠囊組對比MMF分散片組的ICER為623 111.614 0元/QALY，高于我國目前的WTP（212 676元/QALY）。成本-效果分析結(jié)果見表3。

2.4 敏感性分析結(jié)果

2.4.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析的龍卷風圖見圖2。由圖2可見，GN狀態(tài)的健康效用值對結(jié)果的影響最大。MMF膠囊的月均費用、MMF分散片的月均費用、MMF分散片組死亡的概率對ICER的影響較大;AR狀態(tài)的健康效用值、MMF分散片組移植物失功和急性排斥反應的概率、MMF膠囊組移植物失功的概率、GL狀態(tài)的健康效用值、治療移植物失功的月均費用、環(huán)孢素A的月均費用、治療急性排斥反應的次均費用、糖皮質(zhì)激素的月均費用對ICER的影響較小。

2.4.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析的成本-效果可接受曲線見圖3。由圖3顯示，隨著人均GDP的增長，WTP隨之增加，MMF膠囊具有成本-效果優(yōu)勢的概率逐漸增加，但MMF分散片仍更具有成本-效果優(yōu)勢;而當WTP再逐步增大到700 000元/QALY左右時，MMF膠囊將更具有成本-效果優(yōu)勢，但以我國目前的經(jīng)濟發(fā)展速度預估，短期內(nèi)MMF膠囊較分散片暫時不具有經(jīng)濟性。

3 討論

本研究采用藥物經(jīng)濟學的方法對MMF兩種制劑進行經(jīng)濟性評價，以決策樹模型形象直觀地展示與分析兩種治療方案的選擇、結(jié)果以及發(fā)生的概率。結(jié)果顯示，MMF分散片組與MMF膠囊組的成本-效果比分別為43 998.090 1元/QALY、61 648.058 3元/QALY，MMF膠囊相對于MMF分散片的ICER為623 111.614 0元/QALY，超過WTP。與MMF分散片相比，MMF膠囊不具成本-效果優(yōu)勢;敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定，即MMF分散片更具成本-效果優(yōu)勢。

本文參考已有的腎移植術(shù)后免疫抑制藥物經(jīng)濟性評價模型[20-25]建立了決策樹模型，設立GN、AR、GL、Death等4個狀態(tài)，能夠較好地模擬腎移植患者術(shù)后6個月內(nèi)疾病發(fā)生發(fā)展的過程。但該模型也存在以下的局限性：首先，腎移植患者術(shù)后使用免疫抑制藥物是長期的過程，采用Markov模型進行經(jīng)濟學評價更為合理，但由于目前已有的臨床研究多為短期臨床研究，研究時限大多不超過半年，缺乏建立Markov模型的參數(shù)，因此選擇決策樹模型對MMF這兩種制劑進行成本-效果分析，主要分析腎移植患者術(shù)后發(fā)生急性排斥反應、移植物失功以及死亡的成本-效果;其次，考慮到系統(tǒng)評價[8]納入原始研究的不良反應發(fā)生率低且兩組間無明顯差異，因此沒有將不良反應的發(fā)生情況納入到本研究的模型中。建議后續(xù)開展長隨訪時間、多中心的大型臨床研究對比腎移植患者術(shù)后長期使用MMF分散片與MMF膠囊的安全性與有效性，并建立Markov模型以更好地模擬患者術(shù)后疾病的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸情況。

參考文獻

[ 1 ] GOLDFARB DA. The consensus statement of the Amsterdam Forum on the Care of the Live Kidney Donor[J]. Transplantation，2004，78（4）：491-492.

[ 2 ] 中華醫(yī)學會器官移植學分會，中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會.中國活體供腎移植臨床指南：2016版[J].器官移植，2016，7（6）：417-426.

[ 3 ] 中華醫(yī)學會器官移植學分會，中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會.中國腎移植患者免疫抑制治療指南：2016版[J].器官移植，2016，7（5）：1-5.

[ 4 ] KASISKE BL，ZEIER M，CHAPMAN JR，et al. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients：a summary[J]. Kidney Int，2010，77（4）：299- 311.

[ 5 ] 田普訓，敖建華，李寧，等.器官移植免疫抑制劑臨床應用技術(shù)規(guī)范：2019版[J].器官移植，2019，10（3）：7-20.

[ 6 ] 金曉莉，王光策，陳鑄，等.國產(chǎn)麥考酚酸酯分散片免疫抑制的療效[J].中國藥師，2007，10（7）：689-690.

[ 7 ] 張彥選，曲青山，苗書齋，等.嗎替麥考酚酯分散片在活體親屬腎移植后早期應用：與嗎替麥考酚酯膠囊的對比[J].中國組織工程研究與臨床康復，2010，14（31）：5709-5712.

[ 8 ] 楊甜，吳斌，徐珽.嗎替麥考酚酯分散片的系統(tǒng)評價[J].中國藥業(yè)，2020，29（1）：71-75.

[ 9 ] RATCLIFF R，MCKOON G. The diffusion decision mo- del：theory and data for two-choice decision tasks[J]. Neural Comput，2008，20（4）：873-922.

[10] 曹燕.決策分析模型在藥物經(jīng)濟學中的應用[J].中國藥房，2007，18（8）：561-564.

[11] 劉國恩，胡善聯(lián)，吳久鴻，等.中國藥物經(jīng)濟學評價指南：2011版[J].中國藥物經(jīng)濟學，2011（3）：6-48.

[12] 饒欣，王長連，許雄偉，等.兩種阿片類藥物治療癌痛的決策樹分析[J].中國疼痛醫(yī)學雜志，2016，22（6）：448-453.

[13] 王夢豪，王志剛，豐貴文.不同劑型嗎替麥考酚酯應用于腎移植術(shù)后早期受者的效果比較[J].河南醫(yī)學研究，2018，27（8）：1357-1359.

[14] 鄧素雄，費繼光，劉龍山，等.不同劑型嗎替麥考酚酯對腎移植后早期受者藥物代謝動力學和療效比較[J/CD].中華移植雜志：電子版，2009，3（3）：200-204.

[15] 李玉鳳，張勝利，姚家琳，等.關(guān)于國產(chǎn)嗎替麥考酚酯分散片與進口膠囊預防腎移植術(shù)后急性排斥反應的比較[J].臨床薈萃，2010，25（13）：1134-1137.

[16] 石炳毅，于立新，陳立中.不同劑型嗎替麥考酚酯用于同種腎移植的有效性和安全性比較[J].中華泌尿外科雜志，2007，28（11）：725-728.

[17] 謝穎，宗欣，陳麗，等.嗎替麥考酚酯和麥考酚鈉用于腎移植后免疫抑制的藥物經(jīng)濟學評價[J].中國衛(wèi)生經(jīng)濟，2011，30（3）：94-96.

[18] EICHLER HG，KONG SG，GERTH WC，et al. Use of cost- effectiveness analysis in health-care resource allocation decision-making：how are cost-effectiveness thresholds expected to emerge？ [J]. Value Health，2004，7（5）：518-528.

[19] 國家統(tǒng)計局. 2019年國民經(jīng)濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報[R/OL].（2020-02-28）[2020-07-01]. http：//www.stats.gov.cn/tjsj/zxfb/202002/t20200228_1728913.html.

[20] BAKER GM，MARTIN JE，JANG R，et al. Pharmacoeconomic analysis of mycophenolate mofetil versus azathioprine in primary cadaveric renal transplantation[J]. Transplant Proc，1998，30（8）：4082-4084.

[21] HASEGAWA T，IMAI H，MIKI S. Cost evaluation of basiliximab treatment for renal transplant patients in Japan[J]. Transplant Proc，2003，35（1）：198-202.

[22] MARTINEZ-MIER G，SALAZAR-RAMIREZ A. The cost of gastrointestinal adverse events and the impact of dose- reductions/discontinuations on acute rejection in kidney transplant patients of mycophenolate mofetil-related compared to enteric-coated mycophenolate sodium：a pharmacoeconomic study[J]. Transplant Proc，2016，48（2）：588-595.

[23] LIU JY，YOU RX，GUO M，et al. Tacrolimus versus cyclosporine as primary immunosuppressant after renal transplantation：a meta-analysis and economics evaluation[J]. Am J Ther，2016，23（3）：e810-e824.

[24] LIU JY，SONG M，GUO M，et al. Sirolimus versus tacrolimus as primary immunosuppressant after renal transplantation：a meta-analysis and economics evaluation[J]. Am J Ther，2016，23（6）：e1720-e1728.

[25] CHENG XS，KIM WR，TAN JC，et al. Comparing simultaneous liver-kidney transplant strategies：a modified cost- effectiveness analysis[J]. Transplantation，2018，102（5）：e219-e228.

（收稿日期：2020-03-14 修回日期：2020-07-02）

（編輯：段思怡）