軸突生長抑制因子A、核因子-kB p65對急性高血壓腦出血患者病情及預后的評估

尹艷霞 尚文俊 郭華 高楨 孫雪

急性高血壓腦出血（Acute hypertensive cerebral hemorrhage，AHCH）是高血壓病最嚴重的并發癥之一，具有起病急驟、病情嚴重、致殘致死率高的特點［1-2］。目前，臨床診斷腦出血最常用的方法是頭顱CT，但CT 檢查難以全面評估患者的病情嚴重程度和預測預后［3］。近年來研究發現，腦出血血腫周圍組織核因子-kB p65（Nuclear factor - kB p65，NF-kB p65）表達明顯增加，與腦出血后的炎癥反應有關［4］。研究顯示，軸突生長抑制因子A（Neurite outgrowth inhibitor A，Nogo-A）能夠抑制神經軸突的生長，發揮促進損傷神經的恢復和生長的作用，有助于評估AHCH 患者病情及預后［5-6］。為此，本研究嘗試探究Nogo-A、NF-kB p65對AHCH 患者病情及預后的評估價值，旨在為臨床提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年4月至2019年7月收治的108 例AHCH 患者作為研究組，納入標準：①均符合AHCH 診斷標準［7］；②首次發病；③發病至入院＜24 h；④年齡≤75 歲；⑤患者及家屬知曉本研究，已簽署同意書。另隨機選取同期健康體檢者108例作為對照組，納入標準：①無腦血管疾病及相關疾病史；②認知功能良好；③年齡≤75 歲；④無溝通交流障礙；⑤知曉本研究，已簽署同意書。研究組、對照組排除標準：①惡性腫瘤患者；②血液系統疾病患者；③嚴重感染性疾病患者；④精神疾病患者；⑤肝腎功能嚴重障礙者；⑥傳染性疾病患者。對比兩組性別、年齡、體重、戶籍地、合并癥，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of two groups of general data［n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of two groups of general data［n（%），（±s）］

項目性別（女/男）年齡（歲）體重（kg）戶籍地（例）城市農村合并癥（例）冠心病糖尿病高血脂研究組（n=108）45/63 63.29±4.14 66.24±9.11 62（57.41）46（42.59）25（23.15）14（12.96）20（18.52）對照組（n=108）50/58 62.37±5.18 63.89±9.05 67（62.04）41（37.96）20（18.52）10（9.26）16（14.81）t/χ2值0.470 1.442 1.902 0.481 0.702 0.750 0.533 P 值0.493 0.151 0.059 0.488 0.402 0.387 0.465

1.2 方法

采集兩組靜脈血3 mL，研究組于發病后24 h內采集，對照組于入組后第2 d 清晨采集，將血液標本置于醫用離心機上，以3 500 r/min 轉速離心處理10 min，取血清置于-80℃冷藏室備用。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清Nogo-A、NF-kB p65水平，Nogo-A 試劑盒購自美國Sigma 公司，NF-kB p65 試劑盒（武漢海吉力生物科技有限公司，批號20193401516），儀器為酶聯免疫檢測儀（上海永創醫療器械有限公司生產，型號：SM600 型），由專業檢測師嚴格按照試劑盒說明書完成檢測。

AHCH 病情程度評估方法［8］：分為輕度、中度、重度。隨訪3 個月，末次隨訪時根據格拉斯哥預后量表（Glasgow outcome scale，GOS）［9］評分判定患者預后情況。

GOS 評價標準［10］，1 分：死亡；2 分：植物生存，僅伴有最小反應；3 分：重度殘疾，日常生活需要家屬照護；4 分：輕度殘疾，可獨立生活，需在家屬保護下工作；5 分：恢復良好，能正常生活。GOS 評分＜4 分為預后不良，4～5 分為預后良好。

1.3 統計學方法

數據處理采用SPSS 22.0 軟件，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，通過Logistic 進行多因素回歸分析，采用Pearson 進行相關性分析，采用受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic，ROC）曲線分析預測價值，采用卡普蘭-邁耶曲線分析生存情況，采用Log-Rank 檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組和對照組、研究組不同病情患者血清Nogo-A、NF-kB p65 水平

研究組重度患者血清Nogo-A、NF-kB p65 水平高于中度患者、輕度患者及對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組不同病情患者血清Nogo-A、NF-kB p65 水平比較［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of serum Nogo-A、NF-kB p65 levels between each groups［n（%），（±s）］

表2 各組不同病情患者血清Nogo-A、NF-kB p65 水平比較［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of serum Nogo-A、NF-kB p65 levels between each groups［n（%），（±s）］

組別重度患者中度患者輕度患者對照組F 值P 值n 25（23.15）34（31.48）49（45.37）108 Nogo-A（ng/mL）225.41±41.19 172.28±36.25 131.37±28.09 112.59±23.67 117.509＜0.001 NF-kB p65（pg/mL）460.03±52.30 407.11±43.46 376.24±38.52 207.34±26.18 579.183＜0.001

2.2 血清Nogo-A、NF-kB p65 與AHCH 病情程度的關系

以AHCH 病情程度為因變量，將血清Nogo-A、NF-kB p65 作為自變量。血清Nogo-A、NF-kB p65 與AHCH 病情程度顯著相關（P＜0.05），見表3。

表3 血清Nogo-A、NF-kB p65 與AHCH 病情程度的關系Table 3 Relationship between serum Nogo-A、NF-kB p65 and degree of AHCH disease

2.3 不同預后患者血清Nogo-A、NF-kB p65 水平

隨訪3 個月，預后不良患者血清Nogo-A、NF-kB p65 高于預后良好患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同預后患者血清Nogo-A、NF-kB p65 水平比較［n（%），（±s）］Table 4 Comparison of serum Nogo-A、NF-kB p65 levels between patients with different prognosis［n（%），（±s）］

表4 不同預后患者血清Nogo-A、NF-kB p65 水平比較［n（%），（±s）］Table 4 Comparison of serum Nogo-A、NF-kB p65 levels between patients with different prognosis［n（%），（±s）］

組別預后不良患者預后良好患者t 值P 值n 33（30.56）75（69.44）Nogo-A（ng/mL）205.42±40.29 168.28±30.06 5.311＜0.001 NF-kB p65（pg/mL）441.82±52.34 389.30±45.18 5.298＜0.001

2.4 血清Nogo-A、NF-kB p65 與AHCH 患者GOS評分相關性

血清Nogo-A、NF-kB p65 與GOS 評分呈負相關（r=-0.567、-0.738，P<0.05），見圖1。

圖1 血清Nogo-A、NF-kB p65 與AHCH 患者GOS評分的相關性Figure 1 correlation between serum Nogo-A、NF-kB p65 and GOS scores in AHCH patients

2.5 血清Nogo-A、NF-kB p65 水平對AHCH 患者預后預測價值

根據血清Nogo-A、NF-kB p65 水平繪制預測AHCH 患者預后的ROC 曲線，顯示二者聯合預測的AUC 為0.842（95%CI為0.759～0.805），Z統計=7.860，最佳預測敏感度為72.73%，特異度為88.00%（P＜0.05）。見圖2。

圖2 血清Nogo-A、NF-kB p65 預測AHCH 患者預后ROCFigure 2 Prediction of serum Nogo-A、NF-kB p65 AHCH prognosis ROC patients

2.6 研究組生存分析

根據血清Nogo-A、NF-kB p65 的ROC 曲線截斷值將研究組患者分為高危者、低危者。經卡普蘭-邁耶曲線分析顯示，血清Nogo-A、NF-kB p65 高危者生存率低于低危者（χ2=6.820、5.086，P=0.009、0.024），見圖3。

圖3 研究組患者生存曲線Figure 3 Survival curve of patients in study group

3 討論

相關研究證實，顱腦損傷急性發病時大量炎性因子被激活，介導、促進腦組織繼發炎性損傷，增加患者病死率及致殘率［11］。有報道指出，腦出血患者發病4 h 內，機體大量釋放白細胞介素-17，活化的白細胞介素-17 可激活NF-kB p65，而NF-kB p65 能促進T 細胞活化，并刺激成纖維細胞、內皮細胞等分泌白細胞介素-6、白細胞介素-8 等炎性因子，最終導致炎癥反應發生、發展，加重腦組織損傷［12］。Qi KL 等［13］研究顯示，腦出血血腫患者NF-kB p65 表達明顯增加，抑制NF-kB p65 表達有助于控制腦出血后炎癥反應，支持本研究結果。本研究結果還提示，血清NF-kB p65 表達異常升高可能增加AHCH 患者不良預后發生風險。經ROC曲線分析發現，血清NF-kB p65 預測AHCH 患者預后具有一定應用價值，但敏感度較低，需與其他指標聯合應用。

本研究結果提示，血清Nogo-A 水平與AHCH患者病情兇險程度有關。Nogo-A 是一種強烈的軸突再生抑制因子，具有抑制軸突生長、細胞增殖的作用，同時能刺激生長錐塌陷，阻礙神經細胞修復和再生［14］。相關研究指出，Nogo-A 表達量與神經中樞系統的再生能力低下密切相關［15］。此外，Wang FB 等［16］通過對腦出血大鼠模型的研究顯示，腦出血大鼠的同側海馬區Nogo-A 表達顯著增加，可能影響腦損傷的修復作用。暢濤等［17］通過對82 例顱腦外傷患者的研究發現，顱腦外傷患者血清及腦脊液中Nogo-A 基因表達量升高，其表達量與神經損傷程度、炎性因子含量直接相關。另外，本研究發現血清Nogo-A 在預測AHCH 患者預后方面具有一定價值，其與血清NF-kB p65 聯合預測AHCH 患者預后的效能更高，可為臨床預測AHCH 患者預后情況提供更準確數據參考。

綜上可知，血清Nogo-A、NF-kB p65 表達水平與AHCH 患者病情程度顯著相關，其表達水平升高會促使AHCH 病情惡化、增加患者預后不良發生率，各指標可作為臨床評估患者病情程度、推測患者預后情況的參考依據。但關于Nogo-A、NF-kB p65 參與AHCH 腦損傷的機制尚未完全闡明，有待后續工作中進一步深入探究。