寬胸氣霧劑治療冠心病心絞痛有效性和安全性的Meta分析

王恒生 唐耀平 鄧凱烽 馮嬌群 韋夏薇 劉若雅

中圖分類號 R541.4 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）14-1755-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.14.17

摘 要 目的：系統評價寬胸氣霧劑治療冠心病心絞痛的療效和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫等，檢索時限均為建庫起至2020年3月20日，收集寬胸氣霧劑（試驗組）對比硝酸甘油（對照組）治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻，提取資料并采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具評價納入文獻質量后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析，對結果的穩定性進行敏感性分析，并采用TSA 0.9軟件進行序貫分析。結果：共納入11項RCT，共計1 847例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者心絞痛緩解顯效率（3 min內）[RR=1.11，95%CI（1.02，1.22），P=0.02]、心絞痛緩解總有效率（5 min內）[RR=1.04，95%CI（1.01，1.07），P=0.01]均顯著高于對照組，不良反應發生率[RR=0.44，95%CI（0.35，0.57），P<0.000 01]顯著低于對照組;兩組患者心電圖總有效率[RR=1.02，95%CI（0.97，1.09），P=0.42]、治療后一氧化氮水平[SMD=-0.08，95%CI（-0.61，0.45），P=0.76]比較，差異均無統計學意義。敏感性和序貫分析結果均顯示，寬胸氣霧劑治療冠心病心絞痛的療效證據不確切，但安全性證據確切。結論：寬胸氣霧劑可能會提高冠心病心絞痛患者的療效，且安全性較好，但療效結論需擴大樣本量進一步證實。

關鍵詞 寬胸氣霧劑;冠心病心絞痛;硝酸甘油;Meta分析;療效;安全性

Efficacy and Safety of Kuanxiong Aerosol in the Treatment of Coronary Heart Disease Angina：A Meta-analysis

WANG Hengsheng，TANG Yaoping，DENG Kaifeng，FENG Jiaoqun，WEI Xiawei，LIU Ruoya（Dept. of Cardiology， Ruikang Hospital， Guangxi University of TCM， Nanning 530011， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of Kuanxiong aerosol in the treatment of coronary heart disease angina， and to provide evidence-based reference for climical drug use. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CKNI， Wanfang data， VIP， and CBM， randomized controlled trials （RCTs） about Kuanxiong aerosol （trial group） versus nitroglycerin （control group） in the treatment of coronary heart disease angina were collected during the inception to Mar. 20th， 2020. After literature screening and data extraction， quality assessment was performed using the bias risk assessment tool recommended by the Cochrane System Evaluator Manual 5.1.0.? Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. Sensitivity analysis was conducted for the stability of the result， and trial sequential analysis （TSA） was performed by using TSA 0.9 software. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， with a total of 1 847 cases. Meta-analysis showed that improvement rate of angina pectoris （within 3 min） [RR=1.11，95%CI（1.02，1.22），P=0.02] and total response rate of angina pectoris （within 5 min） [RR=1.04， 95% CI （1.01，1.07）， P=0.01] in trial group were significantly higher than control group; the incidence of ADR [RR=0.44，95%CI（0.35，0.57），P<0.000 01]? in trial group was significantly lower than control group. There was no statistical significance in total response rate of ECG [RR=1.02，95%CI（0.97，1.09），P=0.42] or the level of NO after treatment [SMD=-0.08，95%CI（-0.61，0.45），P=0.76] between 2 groups. The results of sensitivity analysis and TSA showed that the efficacy evidence of Kuanxiong aerosol in the treatment of coronary heart disease pectoris was not accurate， but the evidence of safety was accurate. CONCLUSIONS： Kuanxiong aerosol can improve the efficacy in patients with coronary heart disease angina， and the safety is better， but the conclusions of efficacy needs to be further confirmed by enlarging sample size.

KEYWORDS? ?Kuanxiong aerosol; Coronary heart disease angina; Nitroglycerin; Meta-analysis; Efficacy; Safety

2019年世界衛生組織（WHO）指出，在影響人類健康的十大威脅中，心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）為第二大威脅[1]。據《中國心血管病報告2018》統計，我國是CVD大國，其中冠心病（Coronary heart disease，CHD）作為一種常見的CVD，其發病率、致殘率及致死率均呈持續上升的趨勢，已成為我國衛生經濟的重大負擔[2]。CHD指冠狀動脈發生粥樣硬化或功能性痙攣改變，使得冠狀動脈血管狹窄或堵塞，從而造成心肌缺血、缺氧壞死;心絞痛為CHD最常見的癥狀之一，并常伴有陣發性、壓榨性前胸部疼痛等典型臨床表現[3]。目前，硝酸酯類藥物是治療冠心病心絞痛的常規標準藥物，以舌下含服硝酸甘油片、舌下噴服硝酸甘油氣霧劑為干預的關鍵措施，已得到國內外相關臨床指南的高度認可與推薦[4-6]。但該類藥物在臨床應用中具有易產生耐藥性、不良反應較多，甚至可致患者心肌梗死或猝死等問題[6-7]。因此，如何更有效、安全地防治冠心病心絞痛是當前臨床研究的熱點。

中藥氣霧劑具有起效快、攜帶方便、不良反應少等優點，是治療CVD急危證的有效劑型[8]。寬胸氣霧劑由蓽茇、細辛、檀香、高良姜及冰片等藥材組成。現代藥理研究表明，蓽茇揮發油能夠顯著降低高血脂癥模型大鼠的血脂水平[9];細辛揮發油中主要成分甲基丁香酚具有較好的鎮痛、抗炎作用[10];檀香、高良姜均具有抗氧化、抗炎及鎮痛等作用[11-12];冰片能夠通過改善心肌梗死模型大鼠的ST段異常抬高、緩解心功能及心肌組織病理損傷、抑制血清心肌酶異常升高、調節氧化應激因子表達等途徑而發揮心肌保護作用[13]。有研究發現，寬胸氣霧劑在改善心絞痛癥狀、心電圖療效方面與硝酸甘油相當[14-24]，且部分研究顯示出寬胸氣霧劑的耐受性更好、不良反應更少[14-15，17-19，21-23]，但現有研究的樣本量較小且結論不一，難以全面反映其療效與安全性，以致該藥在目前CHD合理用藥指南中的推薦級別仍較低[6]。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了寬胸氣霧劑治療冠心病心絞痛的療效與安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。無論是否采用盲法;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 所有患者均符合《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》[25]及《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[26]中的相關診斷標準，確診為冠心病心絞痛。

1.1.3 干預措施 兩組患者均按照相關治療指南接受常規治療[4-6]，包括阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集、他汀類藥物調脂穩斑、β受體阻滯藥控制心率、鈣通道阻滯藥擴張冠狀動脈，并行控制血壓、降糖等治療。當心絞痛發作時，對照組患者舌下含服硝酸甘油片或舌下噴服硝酸甘油氣霧劑;試驗組患者則舌下噴服寬胸氣霧劑。兩組患者劑量、療程均不限。

1.1.4 結局指標 ①心絞痛緩解顯效率（3 min內）;②心絞痛緩解總有效率（5 min內）。顯效：治療后3 min內（含3 min）心絞痛癥狀消失或基本緩解;有效：治療后3～5 min內（含5 min）心絞痛癥狀消失或基本緩解;無效：治療后超過5 min心絞痛癥狀才逐漸緩解或無變化，甚至加重;心絞痛緩解顯效率=顯效例數/總例數×100%;心絞痛緩解總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%[27]。③心電圖總有效率。顯效：治療后心電圖恢復至正常或基本正常;有效：治療后心電圖ST段下降，約恢復到0.05～0.10 mV，但未達到正常范圍，或倒置T波變淺幅度≥50%或T波直立;無效：心電圖較治療前變化不大或無變化;加重：ST段和T波較治療前更差甚至出現心律失常;心電圖總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%[28]。④不良反應（ADR）發生率，主要包括頭暈頭脹、頭痛、心悸出汗、惡心嘔吐、乏力、面紅等[7];⑤治療后一氧化氮（NO）水平。

1.1.5 排除標準 ①非RCT，如綜述、基礎研究、個案報道、系統評價及Meta分析等;②重復發表或數據相同的文獻;③干預措施及結局指標完全不符的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫等中英文數據庫。中文檢索式為“寬胸氣霧劑”和“硝酸甘油”和“冠心病心絞痛”或“心絞痛”或“冠心病”;英文檢索式為“Kuanxiong aerosol”OR“Kuan-xiong aerosol”OR“Kuan xiong aerosol”AND“Nitroglycerin”AND“Coronary heart disease angina”OR“Angina pectoris”OR“Coronary heart disease”OR“CHD”OR“AP”。另以寬胸氣霧劑為檢索詞進行主題詞與關鍵詞檢索。檢索時限均為各數據庫建庫起至2020年3月20日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩位研究者獨立根據納入與排除標準進行文獻篩選，并交叉核對;若遇分歧，則與第3位研究者進行討論后協商裁定。提取資料包括第一作者、發表年份、患者例數、年齡、干預措施、療程、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，包括隨機分配方法;分配方法隱藏;實施雙盲;結果評價盲目性;結果數據完整性;選擇性報告結果;其他偏倚;每項均分為“不清楚”“低風險”“高風險”[29]。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示;連續變量采用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。若P>0.1、I 2≤50%，表示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型分析。對結果的穩定性進行敏感性分析。采用倒漏斗圖、Eeggrs檢驗評價發表偏倚。采用TSA 0.9軟件進行序貫分析（TSA）。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢共得到相關文獻146篇，經閱讀題目、摘要、全文后，最終納入11篇文獻[14-24]，共計1 847例患者，其中試驗組930例、對照組917例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

所有研究[14-24]均為RCT;1項研究[17]采用區間隨機化分組及分配隱藏的方法，5項研究[14，16，18，23-24]采用隨機數字表法或計算機隨機分組但未描述分配隱藏的方法，5項研究[15，19-22]僅提及隨機分組但未詳細描述分配隱藏的方法;5項研究[14，16-17，19，24]詳細描述了病例剔除或退出的理由，其結果數據完整性偏倚較低;1項研究[17]描述了結果評價盲目性;8項研究[14，16-17，19，21-24]未選擇性報告結果;所有研究均不清楚是否存在其他偏倚來源，詳見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心絞痛緩解顯效率（3 min內） 11項研究[14-24]均報道了心絞痛緩解顯效率（3 min內）。各研究間無統計學異質性（P=0.99，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者心絞痛緩解顯效率（3 min內）顯著高于對照組[RR=1.11，95%CI（1.02，1.22），P=0.02]。

2.3.2 心絞痛緩解總有效率（5 min內） 11項研究[14-24]均報道了心絞痛緩解總有效率（5 min內）。各研究間無統計學異質性（P=0.91，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者心絞痛緩解總有效率（5 min內）顯著高于對照組[RR=1.04，95%CI（1.01，1.07），P=0.01]。

2.3.3 心電圖總有效率 11項研究[14-24]均報道了心電圖總有效率。各研究間無統計學異質性（P=0.94，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者心電圖總有效率比較，差異無統計學意義[RR=1.02，95%CI（0.97，1.09），P=0.42]（因文獻[17]中試驗組有189例患者心電圖完整，對照組有201例患者心電圖完整，本研究剔除了心電圖不完整者的數據，只對心電圖完整者進行分析，故總例數與表1不一致）。

2.3.4 ADR發生率 8項研究[14-15，17-19，21-23]報道了ADR發生率。各研究間無統計學異質性（P=0.63，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者ADR發生率顯著低于對照組[RR=0.44，95%CI（0.35，0.57），P<0.000 01]。

其中有6項研究[14-15，18-19，22-23]報道了具體的ADR癥狀，詳見表3。由表3可知，兩組患者頭暈頭脹、頭痛、心悸出汗、惡心嘔吐、乏力、面紅等發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。將上述6項研究[14-15，18-19，22-23]進行合并后發現，試驗組患者ADR發生率顯著低于對照組[RR=0.52，95%CI（0.36，0.75），P=0.000 5]。

2.3.5 治療后NO水平 2項研究[22，24]報道了治療后NO水平，各研究間有統計學異質性（P=0.11，I 2=60%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者治療后NO水平比較，差異無統計學意義[SMD=-0.08，95%CI（-0.61，0.45），P=0.76]。

2.4 敏感性分析

以心絞痛緩解顯效率（3 min內）為療效指標進行敏感性分析，在剔除最大權重的研究[17]后，Meta分析結果顯示兩組患者無顯著差異[RR=1.11，95%CI（0.98，1.25），P=0.09];在剔除最小權重的研究[22]后，Meta分析結果顯示試驗組顯著高于對照組[RR=1.11，95%CI（1.02，1.22），P=0.02];改為隨機效應模型后，結果顯示試驗組顯著高于對照組[RR=1.11，95%CI（1.02，1.22），P=0.02]。這提示心絞痛緩解顯效率（3 min內）的Meta分析結果穩定性不高，易受到大樣本研究[17]的影響，故療效結果尚需更多大樣本的RCT加以驗證。

以ADR發生率為安全性指標進行敏感性分析，在剔除最大權重的研究[17]后，Meta分析結果顯示試驗組顯著低于對照組[RR=0.48，95%CI（0.34，0.67），P<0.000 1];在剔除最小權重的研究[19]后，Meta分析結果亦顯示試驗組顯著低于對照組[RR=0.44，95%CI（0.34，0.57），P<0.000 01];改為隨機效應模型后，結果依舊相同[RR=0.48，95%CI（0.38，0.61），P<0.000 01]。這提示ADR發生率的Meta分析結果穩定性較好，所得安全性結果較為可靠。

2.5 發表偏倚分析

以心絞痛緩解顯效率（3 min內）為指標，采用Rev Man 5.3軟件繪制倒漏斗圖，采用Stata 15.1軟件進行Eeggs檢驗，結果見圖7、圖8。由圖7、圖8可見，各研究散點主要分布在倒漏斗圖的上方，左右兩側對稱;Eggers檢驗結果顯示，t=0.51，P=0.625>0.05。這提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

2.6 TSA分析

以心絞痛緩解顯效率（3 min內）為指標，設定Ⅰ類錯誤概率α為0.05，Ⅱ類錯誤概率β為0.1，因一項研究[17]為低偏倚研究，采用低偏倚信息量（LBIS）得出相對危險度減少率（RRR=1-RR=-12.25%）和對照組陽性事件發生率（CER=46.78%），采用TSA 0.9軟件計算期望信息值（RIS），并進行TSA分析，結果見圖9。由圖9可見，累計Z值在納入第5項研究[18]時已越過傳統界值（Z=1.96），納入第11項研究[22]時（樣本量累計為1 847例，累計Z值為-2.31）仍未越過TSA界值（當前TSA界值為-2.83）。由于累計Z值未超過TSA界值，總樣本量未達到RIS（RIS為3 201例），提示心絞痛緩解顯效率（3 min內）的Meta分析結果可能存在Ⅰ類錯誤（假陽性），需以納入3 201例患者的臨床研究來驗證心絞痛緩解顯效率的Meta分析結果。

以ADR發生率為指標，設定Ⅰ類錯誤概率α為0.05，Ⅱ類錯誤概率β為0.1，因一項研究[17]為低偏倚研究，采用LBIS得出RRR（58.54%）與對照組CER（23.78%），采用TSA 0.9軟件計算RIS，并進行TSA分析，結果見圖10。由圖10可見，累積Z值在納入第2項研究[15]時已越過TSA界值（當前TSA界值為1.96），納入第3項研究[17]時（樣本量累計為838例，累計Z值為5.24）已經超過RIS（RIS為304例）。這提示現有患者例數可證實ADR發生率的Mete分析結果，無需增加樣本量即可得出較為可靠的結論。

3 討論

中醫將冠心病心絞痛歸為“胸痹心痛”“厥心痛”范疇[30]。《金匱要略講義》中明確指出，“陽微陰弦”為胸痹的基本病機[31]。楊衛平等[32]認為，冠心病心絞痛病機為“正虛為本，寒凝、氣滯、血瘀與痰阻致胸中陽氣閉塞不通”，推崇溫通法為基本治則，貫穿胸痹治療的全過程。劉龍濤等[33]以祖國醫學為基礎，結合現代臨床實踐，總結了芳香溫通法治療冠心病心絞痛的獨特療效和優勢，為寬胸氣霧劑、冠心Ⅱ號方等藥物的進一步研究提供了理論基礎。

寬胸氣霧劑由《古今醫鑒》中的古方哭來笑去散[34]化載而成，由蓽茇、細辛、檀香、高良姜、冰片組成。方中，蓽茇、檀香為君藥，以芳香開竅、辛溫散寒;高良姜、細辛為臣藥，以溫中行氣、通脈止痛，君臣相互配伍以增強辛溫通脈、行氣止痛之效;再輔以冰片為佐使，取其辛散，反佐辛涼，共奏芳香溫通、行氣止痛之功效[17]。早期臨床研究表明，寬胸氣霧劑可快速緩解心絞痛，且療效與硝酸甘油相當[35-36]。現代藥理研究發現，寬胸氣霧劑能夠有效降低心肌缺血模型小鼠的乳酸脫氫酶、血清肌酸激酶及肌酸激酶同工酶活性，改善心肌缺血病理狀態，且不影響心率、血壓，安全性較好[37]。此外，寬胸氣霧劑還能夠改善冠心病心絞痛患者的心肌缺血癥狀，提高心臟功能及運動儲備能力[38]。

本研究結果顯示，試驗組患者心絞痛緩解顯效率（3 min內）、心絞痛緩解總有效率（5 min內）均顯著高于對照組;兩組患者心電圖總有效率、治療后NO水平比較，差異均無統計學意義;試驗組患者ADR發生率顯著低于對照組。這提示寬胸氣霧劑可能會提高冠心病心絞痛患者的療效，且安全性較好。敏感性和TSA分析結果均顯示，寬胸氣霧劑治療冠心病心絞痛的療效證據不確切，但安全性證據確切，故所得療效結論尚需擴大樣本量進一步驗證。

本研究的局限性如下：（1）納入文獻質量不高，且均為國內研究，研究方法及標準未完全統一;（2）納入文獻樣本量較小，療程、用藥劑量不盡相同;（3）納入文獻缺乏對穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛的分析，可能會對結論造成一定的偏倚;（4）納入文獻數量較少，且未檢索到相關灰色文獻，易造成假陽性結果。故本研究所得結論尚需更多大樣本、多中心、高質量的RCT加以證實。

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（收稿日期：2020-02-10 修回日期：2020-05-23）

（編輯：陳 宏）