中性粒細胞與淋巴細胞比值對急性腦出血病人短期預后不良的預測價值

滕兆平，劉衛國，楊小旺，張富山，楊永新，褚小鵬

急性腦出血(acute intracerebral hemorrhage，AICH)是指原發性腦實質出血，是神經科的常見疾病，在我國約占所有住院卒中的18.8%～47.6%，其起病急，病情兇險，致死致殘率高[1]。腦出血后顱內發生的病理生理過程主要包括原發性腦損傷和繼發性腦損傷，腦出血后炎癥性反應是繼發性腦損傷的重要組成部分，是影響病人預后的主要因素之一[2-3]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)為近年來研究較多的炎癥指標，是預測腫瘤、急性冠脈綜合征、缺血性腦卒中等多種疾病的病情嚴重程度和預后的強有力的預測因子[4]。有關NLR預測急性腦出血病人預后的臨床研究相對有限，部分研究尚存爭議[5]。本研究旨在分析影響急性腦出血病人短期預后的各種因素，重點評價入院時NLR對急性腦出血病人短期預后不良的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析 2018年 1 月—2018年12月在揚州市江都人民醫院神經內科住院診治并經頭顱CT證實的154例急性腦出血病人的臨床資料，納入標準：①符合中國腦出血診治指南(2014)的診斷標準；②年齡≥18歲；③發病時間≤24 h；④臨床資料完整，依從性好。排除標準：①各種繼發性腦出血，包括外傷性腦出血、原發性或轉移性腦腫瘤及蛛網膜下腔出血；②有嚴重肝腎等重要臟器功能不全、血液病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤；③發病時合并感染；④病前改良Rankin評分量表(mRS)評分>3分。最終符合標準的病人為 128例，根據3個月時mRS量表評分分為預后良好組(87例)與預后不良組(41例)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄病人入院時的人口統計學特征及基線臨床資料，包括年齡、性別、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠心病、卒中史、用藥史、吸煙、飲酒等個人不良生活史以及基線收縮壓、舒張壓和美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分。高血壓病定義[6]：有高血壓病史，服用抗高血壓藥，無高血壓病病史，入院不同時間測量血壓，至少3次收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。糖尿病定義[7]：有糖尿病病史或空腹血糖≥7.0 mmol/L，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L。高脂血癥定義[8]：有高脂血癥或服用降脂藥、入院檢查血脂異常。吸煙史：發病前每天吸煙≥10支，并且持續時間≥1年。飲酒史：酒精攝入≥60 g/d并連續飲酒≥1年[9]。

1.2.2 影像學和實驗室檢查 所有病人入院時完成頭顱CT掃描檢查，由至少兩位影像科醫師對頭顱影像學檢查結果進行評估，腦出血部位分為：腦葉、深部腦出血、腦干、小腦、出血破入腦室等；應用多田氏公式計算血腫體積[10]。病人入院時采集肘正中靜脈血完成血常規、入院時即刻血糖(ABG)等相關實驗室指標檢測，根據中性粒細胞計數(ANC)與淋巴細胞計數(ALC)計算NLR值。

1.2.3 預后評估 病人于發病后3個月時由神經內科?？漆t師對其進行門診隨訪，使用mRS評分量表評估其轉歸，評分標準為，0分：完全無癥狀；1分：輕微癥狀；2分：輕度殘疾；3分：中度殘疾；4分：重度殘疾；5分： 嚴重殘疾：6分：死亡；mRS≤3分定義為預后良好，mRS 評分>3分定義為預后不良。

2 結 果

2.1 兩組病人入院時臨床資料比較 與預后良好組相比，預后不良組年齡、入院時基線NIHSS評分以及糖尿病、腦卒中病史、飲酒的比例均明顯高于預后良好組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。詳見表1。

表1 兩組入院時臨床資料比較

2.2 兩組病人入院時影像學和實驗檢查指標比較 與預后良好組相比，預后不良組病人血腫體積較大、出血破入腦室的比例較高，差異均有統計學意義(P均<0.05)；預后不良組外周血白細胞計數(WBC)、ANC、NLR及ABG均明顯升高，ALC明顯降低，差異均有統計學意義(P均<0.05)，兩組腦出血部位及血小板計數(PLT)比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)。詳見表2。

表2 兩組影像學特征和實驗檢查指標比較

2.3 影響急性腦出血病人短期預后不良的危險因素 將表1和表2中單因素分析差異有統計學意義的指標作為自變量(包括年齡、糖尿病、腦卒中病史、飲酒史、出血破入腦室、基線NIHSS評分、血腫體積、NLR、ABG)，預后是否不良為因變量(預后不良=1，預后良好=0)，采用二元Logistic 回歸分析，結果顯示，入院時病人年齡、血腫體積、基線NIHSS評分、NLR及ABG升高是急性腦出血短期預后不良的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 影響急性腦出血病人預后的多因素分析

2.4 NLR、WBC、ANC、ALC與基線NIHSS評分和血腫體積的相關性分析 Spearman和Pearson相關性分析結果顯示，NLR、WBC、ANC與基線NIHSS評分和血腫體積之間均存在明顯的正相關(P<0.05)；ALC與基線NIHSS評分和血腫體積存在明顯的負相關(P<0.05)。詳見表4。

表4 NLR、WBC、ANC、ALC與基線NIHSS評分和血腫體積的相關性分析

2.5 NLR、WBC、ANC和ALC預測急性腦出血短期預后不良的診斷效能比較 NLR、WBC、ANC和ALC預測急性腦出血短期預后不良的ROC曲線下面積分別為0.817、0.789、0.752、0.744，說明NLR對急性腦出血短期預后不良的預測價值優于WBC、ANC和ALC。當NLR預測預后的Youden指數為0.555時，對應的截斷值為4.07，靈敏度為85.4%，特異度為70.1%，陽性預測值和陰性預測值分別為57.4%、91.0%。詳見表5、圖1。

圖1 NLR、WBC、ANC和ALC預測急性腦出血短期預后不良的ROC曲線

表5 NLR、WBC、ANC和ALC預測急性腦出血短期預后不良的診斷效能

3 討 論

目前，腦出血尚無特異性治療方法，因此，研究和了解影響腦出血預后的相關因素對早期判斷預后、指導治療具有重要意義[11]。既往研究顯示，年齡、血腫體積及NIHSS評分是評價急性腦出血病人臨床轉歸的可靠指標。本研究共納入128例急性腦出血病人，根據3個月時mRS評分，其中預后不良組41例，約占腦出血病人的32.0%，通過二元Logistic分析顯示，病人入院時年齡、血腫體積、基線NIHSS評分、NLR及ABG升高是急性腦出血病人預后不良的獨立危險因素(P<0.05)，與既往相關文獻報道一致[12-15]。

腦出血后繼發性腦損傷主要是炎癥、腦水腫及代謝產物的毒性作用，血腫周圍炎性反應是繼發性腦損傷的重要部分，浸潤的炎性細胞并非全部來源于血腫，而主要來源于外周血，腦出血后在交感神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活動的影響下，導致外周血中性粒細胞計數升高，淋巴細胞計數降低，腦出血實驗性研究表明，中性粒細胞是腦出血后第一批從外周血主動趨化至出血部位的白細胞，浸潤的中性粒細胞釋放炎性和細胞毒性介質，通過有利于毛細血管通透性、細胞腫脹和血腦屏障損傷而增強血腫周圍水腫，炎癥級聯反應和血腫周圍肉芽組織毛細血管高通透性對內皮細胞和基底膜的損傷導致血腫擴大，而腦水腫和血腫擴大又有利于神經炎癥途徑的增強，并最終導致神經功能惡化[16-18]。淋巴細胞是主要的免疫調節細胞，淋巴細胞作為細胞和體液反應的關鍵參與者，對宿主抵御病原體至關重要，其減少和功能失活是腦損傷的特征，是腦出血預后不良的獨立危險因素[19]，相關研究表明，低百分比的淋巴細胞與卒中后感染率增加和不良轉歸獨立相關[20-21]。NLR結合了炎癥反應時中性粒細胞、淋巴細胞水平變化的兩種相反情況的白細胞亞群變化指標，其較單一指標客觀性更強，預測準確性更高，可作為急性期炎癥反應評價指標，并提示病情的嚴重程度，NLR越高炎性反應越重，腦出血病人病情越嚴重[22]。

本研究單因素分析結果顯示，預后不良組NLR、WBC、ANC計數明顯高于預后良好組，而ALC明顯低于預后良好組，差異均有統計學意義(P<0.001)。二元Logistic 回歸分析顯示，NLR升高是預后不良的獨立危險因素(P<0.001)，與既往相關文獻的研究結果一致[23]，NLR、WBC、ANC、ALC與基線NIHSS評分及血腫體積的相關性經Spearman和Pearson相關性分析結果顯示，NLR、WBC、ANC與基線NIHSS評分和血腫體積之間均存在明顯的正相關(P<0.05)，ALC與基線NIHSS評分和血腫體積之間存在明顯的負相關(P<0.05)，NLR值越高急性腦出血病人血腫體積越大、基線NIHSS評分越高，與其他實驗室指標相比，NLR與基線NIHSS評分和血腫體積之間的相關性更好，與既往相關研究結論一致[22，24]。本研究以NLR、WBC、ANC和ALC作為實驗室指標，通過ROC曲線評價其對急性腦出血病人3個月預后不良的預測價值，ROC曲線分析顯示，NLR、WBC、ANC、ALC預測預后不良的曲線下面積分別為0.817、0.789、0.752和0.744，說明NLR對急性腦出血病人預后不良的預測價值優于WBC、ANC、ALC，當NLR預測預后不良的Youden指數為0.555時，對應的NLR最佳截斷值為4.07，提示當急性腦出血病人入院NLR>4.07時預后不良的風險更大，但在本研究中NLR預測預后不良的陽性預測值欠佳，可能與影響急性腦出血預后的因素較多有關，單一指標沒有充分反映整體情況，需要聯合兩種或兩種以上指標提高預測價值[23，25]。

綜上所述，本研究結果顯示入院時年齡、血腫體積、基線NIHSS評分、NLR及ABG升高是急性腦出血病人短期預后不良的獨立危險因素，入院時NLR對急性腦出血病人短期預后不良有一定的預測價值。由于本研究屬小樣本單中心研究，實驗室指標受樣本采集時間影響較大，缺乏動態觀察等，因此，臨床醫師應根據病人的臨床資料、影像學特征和實驗室檢驗結果，綜合評估病人的預后，及時做出判斷并采取相應的治療措施。