托芬那酸合成工藝研究

李常青，陳曉濤

(青島泰諾信科技有限公司，山東 青島 266043)

托芬那酸，英文通用名為：tolfenamic acid，商品名為Clotam,化學名稱為2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，結構式為：

托芬那酸是由丹麥GEA藥物有限公司開發的一種應用廣泛的非甾體抗炎藥物，其主要作用機理是通過抑制環氧化酶(COX)減少花生四烯酸(AA)向炎癥介質前列腺素(PGs)轉化而起到消炎鎮痛作用，藥物在體內幾乎完全作為托芬那酸的甘氨酸及葡萄醛酸結合物形式通過尿液排泄，沒有嚴重的特異性的毒性反應[1-2]。因抑制環氧酶COX-1/COX-2的IC50為15.0，對COX-2有較強的選擇性，所以具有較強的抗炎鎮痛作用和較小的副作用[3]。

1983年5月日本東菱藥品工業以Clotam的商品名作為治療關節痛和偏頭痛人用藥上市，也被廣泛應用于痛風、滑囊炎和痛經等疾病的治療。1994年由Vetoquinol公司上市用于獸醫臨床，作為寵物藥用于狗、貓緩解骨關節相關的發炎和疼痛，還可用于豬、牛等家禽上呼吸道疾病的輔助治療。該藥物可同時應用于人用和獸用市場，具有非常廣闊的市場潛力[4-5]。

1 合成路線

文獻報道的托芬那酸合成路線主要有3條，具體如下[5-7]：

路線1：鄰氯苯甲酸與堿金屬氫氧化物加入到甲基異丁基酮中，加熱升溫，然后加入3-氯-2-甲基苯胺、縛酸劑和催化劑，回流反應，經萃取、酸化、過濾、重結晶得到精制品。

路線2：鄰溴苯甲酸與3-氯-2-甲基苯胺在戊醇中反應，粗品用苯和環己烷的混合溶劑進行精制。

路線3：鄰氯苯甲酸轉化成鉀鹽，在N,N-二甲基甲酰胺中與3-氯-2-甲基苯胺反應，粗品用苯和N,N-二甲基甲酰胺混合溶劑精制。

2 實驗材料和方法

2.1 儀器和試劑

儀器：高效旋轉蒸發儀(RE-52C)；恒溫加熱磁力攪拌器(GS-2)；冷凝反應裝置；數顯可控烘箱(101A-2型)；島津高效夜相色譜分析儀(IR-435)；BRUKER核磁共振儀(AVANCE500MHz)；Yanaco熔點儀(MP-500)；循環水式真空泵(SHZ-D)；機械攪拌等。

試劑：鄰氯苯甲酸(工業，98%)；3-氯-2-甲基苯胺(工業，98%)；氧化亞銅(化學純，99%)；銅粉(化學純，99%)；碳酸鉀(化學純，98%)；氫氧化鈉(化學純，98%)；鹽酸(化學純，36.5%)；無水乙醇(化學純，98%)。

2.2 反應路線

2.3 操作方法

250 mL三口燒瓶中，依次加入15.6 g鄰氯苯甲酸、70.0 g 3-氯-2-甲基苯胺、1.0 g氧化亞銅、1.0 g銅粉和20.0 g碳酸鉀，攪拌升溫至125～130℃，保溫反應6～8 h，TLC跟蹤檢測至鄰氯苯甲酸反應完全。

反應結束后，減壓蒸餾出過量的3-氯-2-甲基苯胺，加入4%氫氧化鈉溶液100 mL，攪拌15 min，抽濾，濾液用5%稀鹽酸調節pH值3～4，抽濾得托芬那酸粗品。50%乙醇重結晶，得托芬那酸成品，總收率73.2%，純度99.76%。熔點212～213℃(標準值210～214℃)；1H NMR(500MHz,DMSO)：δ13.082(s，1H)，δ9.591(s，1H)，δ7.902～7.916(d，1H)，δ7.355～7.380(t，1H)，δ7.313～7.319(d，1H)，δ7.198～7.266(q，2H)，δ6.688～6.749(d，1H)，δ6.771～6.790(t，1H)，δ2.398～2.496(d，3H)，表明該化合物為托芬那酸。

2.4 檢測方法[8-9]

托芬那酸標樣的配制及標準曲線的制作：準確稱取25 mg托芬那酸標樣(精確到0.0001 g)于25 mL容量瓶中，用甲醇溶解定容，再配制成1000、500、250、125、62.5 mg/mL 的濃度梯度，待HPLC 測定后以峰面積對濃度進行回歸，作標準曲線。

托芬那酸樣品的 HPLC分析：準確稱取20 mg托芬那酸成品(精確到0.0001 g)于25 mL容量瓶中，用甲醇定容配制成800 mg/mL溶液，超聲波溶解樣品，過微孔濾膜后待HPLC測定，以峰面積定量，外標法計算樣本濃度，進而計算含量。

3 結果與討論

3.1 不同催化劑對反應的影響

由于鄰氯苯甲酸與3-氯-2-甲基苯胺間分子作用力的影響，反應需要高溫條件，反應時間較長(48 h)且轉化率很難達到終點。為解決高溫長時間反應對產品質量的影響，通過采用銅系催化劑加速C-N鍵的形成，減少副反應發生，提高收率和改善產品品質。

由表1可以看出，催化劑種類的不同，使反應時間、原料轉化率、產品收率等方面產生了較大的影響。復合銅系催化劑能弱化分子間作用力影響，顯著改善鄰氯苯甲酸轉化率和提高反應收率，較單一銅系催化劑效率更高。

表1 不同催化劑對反應的影響Table 1 Influences of different catalyst on the reaction

3.2 3-氯-2-甲基苯胺用量對反應的影響

目前大部分文獻為溶劑法合成工藝，采用N,N-二甲基甲酰胺、戊醇或甲基異丁基酮為溶劑，反應完畢后高溫蒸干溶劑，操作困難且濃縮過程中產生更多的雜質，導致收率和純度降低，后續產品精制過程繁瑣。

為克服上述工藝缺點，本工藝采用無溶劑條件，3-氯-2-甲基苯胺既做溶劑又做反應物，反應完畢后，蒸出過量的3-氯-2-甲基苯胺，下次可繼續使用。避免了溶劑體系與原料產生額外的副產物，節約溶劑，收率較高，所得產品純度高，經一次重結晶即可達到質量要求。

3.3 不同縛酸劑對反應的影響

本步反應副產物為氯化氫氣體，通常需要加入縛酸劑促進反應進行完全。

由表2可以看出，縛酸劑的堿性強弱對反應影響較大。由于兩種原料的取代基團較多，氫氧化鈉做縛酸劑時，反應時間最短，但是副產物較多；有機堿做縛酸劑的效果類似；碳酸鉀作為弱堿性鹽，反應時間和轉化率相對平衡，體系相容性好，產品質量較好。

表2 不同縛酸劑對反應的影響Table 2 Influences of different tie acid on the reaction

4 結論

本文完成了托芬那酸的合成方法研究，以3-氯-2-甲基苯胺和鄰氯苯甲酸為原料，采用無溶劑條件，經重結晶，得托芬那酸成品，產品經HPLC檢測純度99.76%，總收率73.2%。該方法反應條件溫和，成本低，環境友好，適合規模化制備。