術中單肺通氣期間吸入一氧化氮對患者氧合功能和全身炎性反應的影響

李衛霞，李成輝，劉鯤鵬，李 昭，趙 晶★

（1.中日友好醫院 麻醉科，北京 100029；2.泰康寧波國際醫院，江蘇南京 210046；3.北京大學國際醫院 麻醉科，北京 102206）

開胸手術單肺通氣 （one-lung ventilation，OLV）期間低氧血癥的發生率高達5%～10%，并會引發更為嚴重的全身炎癥反應，與圍術期并發癥密切相關[1～5]。吸入NO（inhaled nitric oxide，iNO）可以選擇性擴張肺動脈、改善通氣/血流比。近些年在肺損傷動物模型中研究發現iNO 可以減少氧化應激和炎性反應，具有一定肺保護作用[6，7]。本研究采用隨機對照的方法觀察開胸手術患者OLV 期間持續iNO（20ppm）對氧合功能和全身炎性反應的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究經本院倫理委員會批準，并由患者簽署麻醉知情同意書。選擇2013年6月～2014年5月擇期行開胸手術且術中需側臥位OLV 的患者。排除標準：（1） 心功能NYHA 分級Ⅲ級或Ⅳ級；（2） 肝臟/腎臟功能衰竭；（3） 第一秒用力呼氣量（FEV1） 占 預計值＜80%且FEV1/用力肺活量（FVC）＜0.7；（4）術前服用免疫抑制藥物；（5）合并全身或肺部感染臨床征象；（6）肺動脈高壓的患者（平均肺動脈壓＞25mmHg）；（7） 拒絕參加該項研究。按隨機數表法將入選患者隨機分為對照組和NO 組。

根據預實驗OLV 后30min（T4）時的PaO2預期差為40mmHg，預期標準差為45mmHg。為了達到0.8 的檢驗效能和0.05 的α 水平，每組至少需要20 名研究對象。

1.2 麻醉及監測方法

所有患者均未應用術前藥物。入室后建立靜脈輸液通路，并于局麻下行橈動脈穿刺置管建立有創測壓通路，連接Detax-Omeda 多功能監護儀連續監測有創血壓（BP）、心率（HR）、心電（ECG）和指尖血氧飽和度（SpO2），取穩定5min 后的數值作為麻醉誘導前的基礎值。靜脈注射咪唑安定0.05mg/kg，芬太尼2～4滋g/kg，異丙酚2～2.5mg/kg，羅庫溴銨0.6mg/kg 行麻醉誘導，同時應用面罩進

行純氧通氣。采用雙腔氣管插管實現OLV，成功實施雙腔氣管插管后行右側頸內靜脈穿刺置管，在平臥位插管后和擺放側臥位手術體位后2 次纖支鏡定位確定雙腔氣管插管位置正確。

術中持續輸注異丙酚4～6mg/kg/h，瑞芬太尼0.3～0.5滋g/kg/min 進行麻醉維持，間斷追加羅庫溴銨維持肌松。采用多功能腦電監測儀監測腦電雙頻指數（BIS），調節麻醉深度維持BIS 在40～60 之間。所有患者雙腔氣管插管定位合適后將氣管導管與麻醉呼吸機（Drager Fabius Tiro，德國）相連接，麻醉期間通氣模式為容量控制正壓通氣，FiO2為100%，潮氣量6～8ml/kg，調整呼吸頻率9～12次/min，維持氣道峰壓＜30cmH2O，呼氣末CO2分壓在35～40mmHg。手術醫生切皮時開始實施OLV，呼吸參數不變；NO 組患者OLV 期間持續吸入20ppm NO。NO 的吸入方法為：用氮氣平衡的NO 高壓氣罐 （北京市北氧特種氣體研究所有限公司，出廠壓力9.8MPa，規格AL8L）經減壓裝置后與呼吸機吸氣管通過T 接口連接，通過NO 濃度監測儀調整NO 的給氣量，使吸入氣中NO 濃度維持在20ppm。

1.3 監測項目

患者入手術室后連續監測BP、HR 和SpO2，記錄麻醉時間、 手術時間、OLV 時間以及OLV 期間SpO2＜90%、 臨時改雙肺通氣、 通氣側肺加用PEEP 等事件，記錄麻醉恢復室（PACU）停留時間及PACU 觀察期間出現SpO2＜90%、再次氣管插管事件。

1.4 血樣采集及肺內分流率測定

分別于麻醉誘導前（T1）、擺放側臥位后TLV 20 min （T2）、OLV 后15 min （T3）、OLV 后30min（T4）、OLV 結束時（T5）抽取橈動脈血1ml 行血氣分析，T2、T3、T4 和T5 時間點經頸內靜脈抽取中心靜脈血1ml 行血氣分析 （ABL80 血氣分析儀，Radiometer，丹麥），并計算肺內分流率[8]。

在T2、T4、T5 時間點用一次性真空血清采血管取中心靜脈血3～4ml，待血樣完全凝固后低溫（4℃）保存送檢。采用3000g×10min 進行低溫離心（KUBOTA 5922 型，北京東迅天地醫療儀器有限公司），血清分離后保存在-70℃。采用酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）（Multiskan MK3 型酶標儀，Thermo 公司，美國）測定炎性因子白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）的濃度。

研究中止的條件：OLV 持續時間＜30min 的手術患者、OLV 期間雙腔氣管插管位置變動影響氧合或氣道峰壓需重新調整的患者、 術中需要輸注異體血的患者被排除在本研究之外。

1.5 統計學方法

應用SPSS15.0 對數據進行統計學處理。計量數據以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用單因素方差分析；計數資料采用進行χ2檢驗，對于χ2檢驗中＞20%各自出現期望值＜5，采用Fisher 精確檢驗。

2 結果

本研究共納入42 例患者，2 例因為術中雙腔管位置變動重新調整位置而至研究終止。納入的NO 組和對照組患者基線資料和術前特征 （包括術前肺功能和基礎動脈血氣分析結果） 均無顯著性差異（見表1）。2 組患者術中參數包括術中異丙酚和瑞芬太尼總用量、單肺通氣時長、麻醉和手術時長等均無顯著差異（見表2）。

表1 2 組患者基線情況和術前參數比較

表2 2 組患者術中和PACU 參數比較

表3 術中血流動力學和動脈血氣參數

表4 2 組患者循環中炎性因子測量結果比較（±s，pg/ml）

表4 2 組患者循環中炎性因子測量結果比較（±s，pg/ml）

注：與對照組比較，* P<0.05。

指標T2 T4 T5對照組 NO 組 對照組 NO 組 對照組 NO 組IL-6 4.52±2.50 3.86±4.46 5.82±4.26 4.85±4.98 63.33±58.57 54.97±60.20 IL-8 11.20±17.47 15.26±27.19 12.94±17.43 8.49±14.50 20.86±28.98 17.07±22.20 IL-10 24.67±11.18 25.05±6.89 27.12±16.53 6.43±7.55* 52.88±43.90 21.97±43.03*

術中T1～T5 各時間點血壓、心率，動脈血氣中pH 和PaCO2NO 組和對照組間無顯著性差異（見表3）。2 組患者OLV 期間T3～T5 各時間點與T2 相比，Qs/Qt 顯著增高，PaO2顯著降低。但NO組T4 時Qs/Qt 顯著低于對照組，PaO2顯著高于對照組 （29.1±6.2 vs. 33.6±7.2，P<0.05；180.3±84.1 vs.124.9±44.7，P<0.05）（見圖1、2）。

2 組患者靜脈血炎性因子的變化：T5 時2 組患者IL-6 水平均有顯著升高，但組間無顯著性差異； 術中IL-8 水平各時間點和組間均無顯著差異；IL-10 水平在T4、T5 時間點NO 組顯著低于對照組 （6.43±1.73 vs.27.12±3.70，P＜0.01；21.97±9.87 vs.52.88±9.82，P＜0.05）。

圖1 2 組患者動脈血氣PaO2 變化

圖2 2 組患者動脈血氣Qs/Qt 變化

2 組患者OLV 期間均無SpO2＜90%、 臨時改TLV、通氣側肺加用PEEP 等事件發生，恢復室觀察期間對照組和NO 組分別有3 例和2 例患者出現SpO2＜90%，無顯著性差異。

3 討論

3.1 iNO 對氧合功能的影響

本研究結果顯示2 組患者在實施OLV 后肺內分流率顯著增加，PaO2顯著降低，而NO 組在OLV 初期尤其是OLV 30min 時氧合功能顯著高于對照組。開胸手術在實施手術側朝上的側臥位OLV 后會出現肺通氣/血流比失衡、肺內分流率增加，這是OLV 期間低氧血癥發生風險增加的重要原因。對照組患者在實施單肺通氣后手術側肺低氧性肺血管收縮（HPV）、重力以及術者對手術側肺的機械壓迫等影響均會導致更多肺血流重新分布至通氣側肺[9～11]，可改善OLV 引起的肺通氣/血流比失衡，作用在30～40min 后達到峰值[12]。而NO組患者在上述3 種因素作用的基礎上，從實施OLV 時即開始iNO，通過擴張通氣側肺血管而達到增加通氣側肺血流、 改善通氣/血流比的作用。OLV 后期各種調節因素共同影響下已經有大約75%～80%的心排量分布至通氣側肺，通氣側肺血管隨著血流增多而適應性擴張，外源性NO 擴張肺血管作用有限，所以在本研究OLV 后期未發現NO 組氧合功能優于對照組。Fradj 等人[13]研究也證實在OLV 后期吸入20ppm NO 治療并不能明顯改善氧合功能。

3.2 iNO 對炎性反應的影響

目前OLV 影響全身炎性反應的具體機制并不明確，可能與OLV 期間肺內分流增加和潛在的低氧血癥有關，另外還存在通氣側肺高潮氣量通氣造成的呼吸機相關的肺損傷和毛細血管應力增加[3～5]。近年來越來越多的證據提示NO 通過與核轉錄因子（NK-κB）結合來影響多種細胞因子的轉錄表達，調節機體免疫系統和炎癥反應[14]。NO調控炎性反應是抑制作用還是促進作用，主要取決于作用部位和細胞內外環境[14，15]。

3.3 iNO 對IL-6 和IL-8 的影響

IL-6 是人體損傷或炎性刺激急性期反應重要的促炎因子，來源于單核細胞或巨噬細胞，在受到相應損傷應激后快速釋放，而IL-8 是肺泡中募集炎性細胞最重要的細胞因子之一。本研究中，2組患者OLV 期間未發現循環中IL-6 和IL-8 水平有顯著差異。有研究顯示在肺損傷動物模型和ARDS 患者吸入NO 后肺泡灌洗液中IL-6、IL-8水平顯著降低[16，17]。OLV 期間肺部局部IL-6 和IL-8 變化尚需進一步驗證。

3.4 iNO 對IL-10 的影響

IL-10 是一種主要由Th2 細胞產生的抑制性免疫調節因子，可在轉錄、翻譯、釋放等多個環節抑制促炎細胞因子的釋放，是維持細胞因子平衡機制重要的抗炎細胞因子之一[18]。本研究中對照組患者OLV 期間IL-10 水平顯著升高，而NO 組患者IL-10 水平顯著低于對照組，提示iNO 可能對OLV 期間循環中的IL-10 水平有抑制作用。在OLV 期間各種損傷應激激活炎性反應，同時也激活IL-10 等抑制性炎性細胞因子表達與釋放，維持機體正常的免疫平衡狀態。NO 組由于iNO 的作用可能會使體內炎性反應和抗炎反應在低水平達到平衡。

總之，iNO 可以減少OLV 初期的肺內分流并改善氧合，而對OLV 期間肺損傷相關全身炎性反應可能存在一定的抑制作用。本研究樣本量較少，存在一定的局限性，只觀察了3 種炎性細胞因子的變化來反映機體炎性反應水平。另外本研究選擇的樣本為靜脈血，其炎性因子水平反映了全身循環系統中炎性反應水平，而iNO 過程中肺組織局部的炎性反應水平是否與全身循環系統一致尚需進一步驗證。