大劑量乙肝疫苗接種在常規乙肝疫苗接種無（低）應答者中的臨床應用研究

龐家武，蘇亞芳，李達周，林春光，鄧言冰，黃翠芬，周光秀

（1.廣西防城港市第一人民醫院，廣西 防城港 538021；2.廣西防城港市婦幼保健院，廣西 防城港 538001）

0 引言

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一種病毒感染性疾病，具有傳染性，一旦感染如未得到及時救治易引發失代償期肝硬化或肝癌等。WTO表示當前社會約有20億人感染乙肝病毒，其中急慢性乙肝患者死亡病例達到78萬[1]。據我國調查顯示，乙肝表面抗原總攜帶人數超一億，乙肝病毒感染病例達到7億，其中死亡率接近3%[2]，且目前仍缺乏相關特效治療藥物[3]。目前接種乙肝疫苗是預防、控制HBV感染的最佳途徑。據報道[4]，即使按標準程序接種乙肝疫苗仍有約5-15%的健康人群無（低）應答，增加原有疫苗劑量有助于提高機體免疫應答反應。本研究就常規乙肝疫苗接種無（低）應答者，選取20μg國產重組乙型肝炎疫苗（CHO細胞）與60μg國產重組乙型肝炎疫苗（釀酒孝母）分別進行接種，探討大劑量乙肝疫苗接種的免疫效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取2018年3月至2019年12月在我院加強預防接種的155例接種者為研究對象，入選條件：年齡15-60歲，既往常規全程免疫程序接種3針乙肝疫苗（0、1、6）無（低）應答者（乙肝表面抗體＜10mIU/mL）經過再次常規全程3針接種或加強接種一次以上常規劑量乙肝疫苗（≤10μg）仍然無（低）應答。常規接種乙肝疫苗劑量為每次≤10μg，接種6個月以后乙肝表面抗體＜10mIU/mL，肝功能正常，沒有乙肝疫苗接種禁忌癥。將研究對象隨機分為A、B兩組，A組77例，男42例，女35例，年齡17-56歲，平均（28.36±7.15）歲；B組78例，男41例，女37例，年齡17-55歲，平均（30.10±7.24）歲。兩組研究對象基線資料無統計學差異（P＞0.05）。

1.2 方法。入選患者均有接種適應癥且無接種禁忌癥，然后與疫苗接種者溝通告知及簽署知情同意接種書后，由接種者自行選擇接種的疫苗種類而入組。A組給予國產重組乙型肝炎疫苗（CHO細胞）[華北制藥金壇坦生物技術股份有限公司生產，國藥準字S20113004，1.0 mL：20ug（預灌封注射器）]，常規全程免疫程序（0、1、6）接種3針，每針1次20μg，在三角肌內注射接種；B組給予國產重組乙型肝炎疫苗（釀酒孝母）1次60μg在三角肌內注射接種（深圳康泰生物制品股份有限公司生產，60μg/1.0 mL/支）。

1.3 觀察指標

1.3.1 免疫應答成功率、陽轉率及抗-HBs GMT差異：完成乙肝疫苗接種3個月后，采集靜脈血5 mL經血清分離后采用安圖A2000化學發光儀，該儀器配套的安圖化學發光試劑，化學發光法檢測乙肝五項：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（采用鄭州安圖生物工程股份有限公司生產的安圖A2000化學發光儀，及該儀器配套的安圖化學發光試劑，磁微粒化學發光法進行檢測）。利用mIU=130.75×（exp（0 .535（S-N）（P-N）-1）計算免疫成功率、陽轉率及乙肝表面抗體滴度（抗-HBs GMT）（抗-HBs GMT≥10 mIU/mL表示陽轉，≥100 mIU/mL即表示成功）。

1.3.2 不良反應：記錄A、B兩組對象在接種乙肝疫苗后是否發生以下局部紅腫、疼痛、發熱等不良反應。不良反應：局部不良反應（注射局部：疼痛，硬結，紅斑，腫脹，皮疹，瘙癢）；全身不良反應（發熱，頭痛，疲倦乏力，變態反應，肌肉疼痛）；偶見不良反應（惡心，嘔吐，腹瀉，咳嗽）；極罕見不良反應（局部無菌性化膿，過敏性皮疹，阿瑟反應，過敏性休克）；其他不良反應（神經脫髓鞘病變，血小板減少性紫癜，神經系統疾病，急性腎小球腎炎，肝疾病，腎疾病）。

1.4 統計學分析。應用SPSS 17.0軟件處理數據，計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 免疫效果。兩組受試者經接種結束3個月后，B組陽轉率、抗-HBs GMT濃度高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組成功率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。孝母）和20μg×3的國產重組乙型肝炎疫苗（CHO細胞）接種后的免疫效果，結果顯示，B組其陽轉率、平均抗-HBs GMT濃度高于A組，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。與費迎明[9]等研究有差異，可能與本次研究入組人群、例數、納排標準有關。同時兩組受試者在接種后均無出現明顯不良反應，證明大劑量使用重組（釀酒孝母）、重組（CHO細胞）乙型疫苗的安全性。應用一針60μg疫苗有利于接種依從性較低人群達到良好免疫效果，同時對高危人群如醫護、餐飲人員、流動性大的群體可達到快速產生抗體作用。除此外，有34.62%的無（低）應答人群接種60μg重組（釀酒孝母）疫苗后抗-HBs GMT未達到100 mIU/ mL，說明其免疫機制仍較個體、復雜化，還不能完全解決乙肝疫苗免疫無（低）應答難題，仍需繼續研發、改良疫苗，如使用新型佐劑

表1 兩組受試者經接種后的免疫效果對比

2.2 不良反應。兩組受試者在接種期間均無出現明顯的局部疼痛、硬結、紅斑、腫脹、皮疹、瘙癢及發熱、頭痛、疲倦乏力、變態反應等不良反應。

3 討論

已證實有效接種乙肝疫苗對預防乙型肝炎的發生具有重要價值，臨床數據顯示，目前廣泛使用的重組酵母乙肝疫苗可獲得良好的免疫效果，但出于接種方式及接種劑品的不同使乙肝表面抗體陽轉率出現程度不一的差異。據統計，每年因接種劑品等因素致使接種后乙肝表面抗體呈陰性或未達到有效保護闡值的接種對象仍占達20%[5]。導致乙肝疫苗接種后無（低）應答的原因可能與接種者性別、年齡、BMI、自身免疫情況、防護意識以及遺傳、接種方案等有關[6]。因此除了加強地方宣傳有關防治乙肝知識教育，提升公眾自我防護、防控意識外，還需重視接種乙肝疫苗無（低）應答人群感染發生。

有報告等[7]報告指出應用大劑量乙肝疫苗接種常規乙肝疫苗無（低）應答人群的免疫效果優于小劑量，中華醫學會建議應用20μg乙肝疫苗按常規免疫程序再免疫，有學者[8]指出應用一針60μg乙肝疫苗也同樣取得良好的再免疫效果，具有便捷安全特點。本研究通過對比60μg×1的國產重組乙型肝炎疫苗（釀酒疫苗等，以期更佳調整機體免疫狀態，控制乙肝發生率。

綜上所述，使用60μg乙肝疫苗接種常規乙肝疫苗接種后無（低）應答的人群，其陽轉率、成功率、抗-HBs GMT均優于20μg乙肝疫苗，安全性較好，可推廣臨床應用。