無創肝纖維化指標對肝硬化患者高風險胃食管靜脈曲張的預測價值

林小鈺， 胡曉敏， 陳永鵬,

1 南方醫科大學南方醫院 感染內科， 廣州 510515；2 南方醫科大學深圳醫院 肝病中心， 廣東 深圳 518110

肝硬化門靜脈高壓并發癥中，胃食管靜脈曲張(gastro-oesophageal varices，GOV)破裂出血是最嚴重、最常見的并發癥之一[1]。不同肝硬化分期患者1年病死率不同，無食管靜脈曲張的肝硬化代償期患者1年病死率為1%，伴食管靜脈曲張的肝硬化代償期患者、伴腹水的肝硬化失代償期患者、有消化道出血史的肝硬化失代償期患者1年病死率依次為3.4%、20%及57%[2]。因此，肝硬化高風險胃食管靜脈曲張(high-risk gastro-oesophageal varices，HRGOV)的早期診斷及靜脈曲張出血早期防治尤為重要[3]。胃鏡檢查因其侵入性操作而存在誘導出血風險，且患者因明顯不適感導致依從性降低。目前，國內外已有多個無創診斷模型用于肝硬化診斷，如紅細胞體積分布寬度-血小板比值(red cell distribution width to platelet ratio，RPR)、γ-谷氨酰轉肽酶-血小板比值(gamma-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio，GPR)、肝纖維化4因子(fibrosis index based on four factors，FIB-4)、天門冬氨酸轉氨酶-血小板比值(aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI)、簡易肝纖維化檢測(the easy liver fibrosis test，eLIFT)等[4-7]，但這些模型應用于預測肝硬化患者HRGOV的研究報道較少。此外，既往研究[8-11]表明超聲脾厚度、血小板計數對于肝硬化HRGOV有良好的預測能力。本研究將分析上述模型及指標對肝硬化患者HRGOV的預測效能及其準確度。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月-12月于南方醫科大學南方醫院肝病中心住院期間接受胃鏡檢查以及常規實驗室檢查的臨床診斷肝硬化患者。常規實驗室檢查包括B超肝膽脾、血常規、肝功能及凝血功能。肝硬化病因包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝硬化及自身免疫性肝炎等。排除標準包括非肝硬化門靜脈高壓、門靜脈血栓形成、肝細胞癌、普萘洛爾治療史、門靜脈高壓性食管胃靜脈曲張出血或套扎治療術后。

1.2 收集資料 收集資料包括：性別、年齡、超聲脾厚度、GOV胃鏡診斷、病因、血常規、PT、ALT、AST、GGT。

1.3 胃鏡檢查 由南方醫科大學南方醫院消化內科的多名操作者分別完成，根據胃鏡報告按《消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規范試行方案(2009年)》[12]將GOV分為無、輕度、中度、重度(分別評分0、1、2、3分)。HRGOV定義為Child-Pugh B、C級或有紅斑征的輕度GOV及所有中、重度GOV[1]。

1.4 各模型計算公式 eLIFT：年齡、性別、GGT、AST、血小板計數、PTA(%)組合計分的總和。年齡(年)：<40=0，≥40=3；性別：女=0，男=1；AST(U/L)：<35=0，35～69=2，≥70=4；GGT(U/L)：<35=0，35～89=1，≥90=2；血小板計數(109/L)：≥250=0，170～249=1，<170=4；PTA(%)：≥97=0，84～96=2，<84=4。APRI：(AST/正常值上限)/血小板計數(109/L)×100。FIB-4：(年齡×AST)/[血小板計數(109/L)×ALT1/2]。GPR：(GGT/正常值上限)/血小板計數(109/L)×100。RPR：紅細胞體積分布寬度(red cell distribution width，RDW)/血小板計數(109/L)。

1.5 倫理學審查 本研究方案經由南方醫科大學南方醫院倫理委員會審批(批號：NFEC-2016-015)。

2 結果

2.1 一般資料 共納入165例肝硬化患者，其中慢性乙型肝炎122例(73.9%)、慢性丙型肝炎13例(7.9%)、酒精性肝病及自身免疫性肝病30例(18.2%)。納入患者的相關臨床資料詳見表1。

表1 納入患者臨床特征

2.2 各模型及實驗室指標診斷HRGOV的效能比較 脾厚度、血小板計數、RPR、FIB-4、APRI、eLIFT、GPR診斷HRGOV的AUC依次為0.785[95%可信區間(95%CI)：0.715～0.856]、0.747(95%CI：0.671～0.822)、0.744(95%CI：0.668～0.820)、0.703(95%CI：0.623～0.784)、0.652(95%CI：0.567～0.736)、0.622(95%CI：0.536～0.708)、0.606(95%CI：0.519～0.693)，AUC>0.7的模型之間比較差異均無統計學意義：脾厚度 vs 血小板計數(P=0.34)、脾厚度vs RPR (P=0.32)、脾厚度vs FIB-4(P=0.06)、血小板計數 vs RPR (P=0.84)、血小板計數 vs FIB-4 (P=0.20)、RPR vs FIB-4(P=0.21)(圖1)。

2.3 各模型及實驗室指標單一或聯合診斷HRGOV的準確性 脾厚度、RPR分別可使51例(30.9%)、19例(11.5%)患者確定有或無HRGOV；排除診斷中血小板計數和FIB-4的NLR分別為0.25、0.20，確定診斷中FIB-4的PLR為3.18，二者診斷證據強度較弱，不適合用于排除或確定診斷；脾厚度序貫聯合RPR共診斷例數63例(38.2%)，準確度為0.921(表2)，診斷流程見圖2。

表2 各模型及實驗室指標診斷HRGOV的準確性

3 討論

FIB-4與APRI在診斷肝纖維化及肝硬化方面具有重要臨床作用，有研究[8]將其應用于預測重度GOV，與本研究相比，FIB-4診斷的AUC較高(0.742)，可能與兩者診斷目標重度GOV與HRGOV定義差異有關。Sebastiani等[14]研究顯示APRI和FIB-4預測HRGOV的AUC分別為0.57、0.63，均低于本研究，原因可能在于病因不同：前者納入患者大多數為丙型肝炎患者，而本研究人群大多數為乙型肝炎患者。本研究中FIB-4排除診斷HRGOV的NLR為0.20，確定診斷HRGOV的PLR為3.18，提示其診斷證據強度較低，對HRGOV的預測價值有限。

RPR、GPR、eLIFT作為肝硬化的無創診斷模型在近年被提出[4-7]，但尚無應用于預測肝硬化HRGOV的報道。本研究結果顯示RPR診斷HRGOV的AUC高于FIB-4、APRI、GPR及eLIFT，僅次于脾厚度，與血小板計數相近。在診斷試驗評價中，似然比不受研究病例發病率影響，且NLR<0.1或PLR>10的測定值在統計學上可以結論性地排除或確定疾病診斷[13]。因此本研究根據NLR/PLR設立診斷雙界值。本研究中RPR診斷表現僅次于脾厚度，優于血小板計數，可能與RPR整合了血小板計數與RDW有關。既往研究[15]亦發現RDW與乙型肝炎肝硬化嚴重程度呈正相關。但與既往研究[16]結果(AUC=0.790)相比，本研究中血小板計數預測HRGOV的AUC較低，排除HRGOV的最佳界值(NLR=0.25)亦無法確保排除HRGOV準確性，僅7.3%患者可確定HRGOV而免除胃鏡檢查，提示單一血小板計數診斷HRGOV效果差強人意。Qamar等[17]研究也顯示單一血小板計數不能預測GOV存在或發展，僅可作為聯合指標之一。其可能原因在于：血小板計數減少除與門靜脈高壓性脾功能亢進有關，還可能與肝硬化導致骨髓抑制有關，后者減弱了血小板減少與HRGOV的關聯性。戴琳等[11]應用超聲脾厚度(斜徑)預測GOV，超過1/3患者免除內窺鏡檢查，超聲脾厚度<39 mm的NPV為90.2% ，僅2.4%患者有重度GOV；89.7%超聲脾厚度>58 mm的患者存在不同程度GOV。在本研究中，應用脾厚度<29.5 mm為排除界值(NLR=0.11)，≥53.0 mm為診斷界值(PLR=19.2)，51例(30.9%)免于胃鏡檢查。兩者研究結論基本一致，提示超聲脾臟厚度在預測HRGOV中具有確切應用價值。

瞬時彈性成像技術FibroScan已被廣泛應用于慢性肝病肝硬化診斷，但其診斷HRGOV的AUC僅為0.73，而當與超聲指標聯合時則可使近50%的患者免除胃鏡檢查[18]，聯合血小板計數的Baveno Ⅵ標準僅使15.8%～27.6%患者排除HGROV診斷[19-20]。與其他指標相比，本研究中診斷效能較好(AUC>0.7)的指標超聲脾厚度、RPR分別使30.9%、11.5%的患者免于胃鏡檢查，排除HRGOV的NLR分別為0.11、0.14，診斷準確度分別為94.1%、89.5%；二者序貫聯合可使近40%的患者確定有或無HRGOV，診斷準確度達92.1%，漏診率僅2.4%，診斷效能優于Baveno Ⅵ標準，略低于FibroScan聯合超聲檢查[18]，但超聲脾厚度及RPR均基于定量測量，可避免超聲非定量指標主觀性誤差。此外，Baveno Ⅵ共識意見[21]建議無創檢查預測HRGOV漏診率的可接受限度為5%，提示超聲脾厚度序貫聯合RPR對HRGOV有較高預測價值，未來可應用于臨床篩選肝硬化中HRGOV患者。

本研究的局限性如下：首先，研究患者來源于三級甲等醫院，病情相對較重，HRGOV患病率較高導致診斷病例PPV可能高于其他研究，但本研究采用PLR作為診斷界值確定依據，統計學上似然比不受研究病例患病率影響，因此仍可應用似然比作橫向比較；其次，本研究為回顧性單中心研究，所選取診斷界值有效性仍需后期及外部臨床實踐進一步驗證。