基線HBsAg水平對聚乙二醇干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎效果的預測價值

陳 曦， 趙文靜， 孫 巖， 殷海燕

吉林省肝膽病醫院 a. 肝病七療區； b. 科研室， 長春 130062

慢性乙型肝炎(CHB)臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBV DNA持續檢測不到、HBeAg陰轉、伴或不伴HBsAg血清學轉換，肝臟炎癥緩解和組織病理學改善，終末期肝病發生率顯著降低，是目前國內外最新CHB防治指南推薦的理想治療目標。因此，HBsAg清除是CHB臨床治愈的重要指標。研究[1-3]表明，核苷酸類似物(NAs)可強效抑制HBV DNA復制，長期應用可使患者HBsAg水平逐漸下降，但HBsAg清除率僅為0～3%，且NAs治療難以獲得持久的免疫學控制，停藥后復發率高，因此絕大多數患者需要長期甚至終身服用。如何提高NAs經治CHB患者的療效并盡可能實現臨床治愈是亟待解決的熱點和難點問題。近年研究[4-5]表明，對于長期接受NAs治療獲得病毒學應答的患者，通過聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)與NAs個體化序貫或聯合治療，可促進HBsAg水平下降和清除。OSST研究[6]表明，恩替卡韋(ETV)經治獲得持續病毒學應答且HBeAg水平較低的HBeAg陽性患者，與ETV單藥治療相比，序貫PEG-IFNα-2a治療48周可顯著提高HBsAg清除率(8.5% vs 0)。Switch研究[7]也獲得類似結果。近期多項研究[8-10]證實，基線及治療早期HBsAg定量或HBsAg快速下降可作為預測IFN序貫/聯合治療HBsAg陰轉和制訂定個體化決策的重要標志物。HBsAg的血清清除可進一步降低使用NAs后病毒獲得完全抑制患者的肝癌風險[11]。鑒于PEG-IFN治療的耐受性、安全性，如何從長期NAs經治患者于基線HBsAg水平進一步優選，將最有治療價值的人群挖掘出來，達到臨床治愈并兼顧藥物經濟學的效益最大化是本研究探索的重點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年3月-2018年9月在本院就診的NAs經治1年以上達到：HBV DNA<20 IU/ml、ALT水平正常、HBeAg陰性、0.05 IU/ml

1.2 治療方法 采用PEG-INFα-2b注射液(廈門特寶生物工程股份有限公司)抗病毒治療。前3個月聯合既往的NAs治療，之后PEG-INFα-2b單藥治療，180 μg/次，皮下注射，1次/周。總療程48周。

1.3 觀察指標 HBV DNA定量檢測采用Roche COBAS全自動核酸檢測系統及配套試劑，線性范圍20～1×108IU/ml；HBV標志物采用Roche e601全自動電化學發光及配套試劑，線性范圍0.05～52 000 IU/ml；采用Olympus AU2700全自動生化分析儀檢測血清生化指標，試劑購自寧波美康生物科技有限公司。

收集所有患者PEG-INFα-2b治療0、12、24、36及48周的血常規、肝功能、甲狀腺功能、自身抗體、HBV血清標志物、HBV DNA定量、肝臟彩超等檢查結果。計算12周HBsAg水平下降幅度。應答組停藥后隨訪24周。非應答組按患者意愿選擇繼續PEG-INFα-2b治療或NAs治療，轉入其他研究觀察。主要指標：治療48周HBsAg消失(<0.05 IU/ml)或血清學轉換(HBsAg定量<0.05 IU/ml和抗-HBs≥10 IU/L)；次要指標：(1)12周、24周兩組患者與0周相比HBsAg下降幅度及ALT水平變化；(2)應答組停藥后24周HBsAg消失或血清學轉換。

1.4 倫理學審查 本研究方案經由吉林省肝膽病醫院倫理委員會審批通過。

1.5 統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行統計分析。非正態分布的計量資料以M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用受試者工作曲線(ROC曲線)分析基線HBsAg定量對治療48周HBsAg清除的預測價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入患者51例。其中，應答組19例，男13例，女6例，平均(40.42±8.45)歲。非應答組32例，男22例，女10例，平均(40.38±7.09)歲。51例患者中，既往接受ETV治療36例、富馬酸替諾福韋酯16例、拉米夫定3例、阿德福韋酯2例、富馬酸丙酚替諾福韋1例，均實現HBV DNA<20 IU/ml、ALT正常，HBsAg定量最低0.25 IU/ml，最高1212.10 IU/ml。HBsAg≤10 IU/ml者7例、HBsAg≤100 IU/ml者24例、HBsAg≤500 IU/ml者33例、HBsAg≤1000 IU/ml者45例及1000 IU/ml

2.2 PEG-INFα-2b治療48周HBsAg清除或血清學轉換情況 PEG-INFα-2b治療48周HBsAg清除19例(37.25%)，其中基線HBsAg定量≤10 IU/ml者7例、10 IU/ml500 IU/L 1例。

2.3 基線及PEG-INFα-2b治療中各時間點HBsAg定量、ALT水平變化 應答組基線HBsAg定量明顯低于非應答組，差異有統計學意義(P<0.001)(表1)。治療12、24周兩組血清ALT水平均升高，應答組與非應答組比較差異有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

表1 兩組患者基線及治療期間HBsAg定量變化情況(IU/ml)

表2 兩組患者基線及治療期間ALT水平變化情況(U/L)

2.4 PEG-INFα-2b治療早期HBsAg定量較基線下降幅度 PEG-INFα-2b治療12、24周時，應答組HBsAg定量下降幅度明顯高于非應答組[91.77(49.62～99.28)% vs 44.03(15.75～68.90)%，99.00(98.00～100.00)% vs 77.94(37.02～89.60)%，Z值分別為-3.312、-5.100，P值分別為0.001、<0.001]。

2.5 應答組患者停藥后第24周隨訪情況 治療結束后，應答組19例患者在停藥隨訪第24周HBsAg清除仍維持應答。其中，7例維持HBsAg血清學轉換。

2.6 基線HBsAg定量對PEG-INFα-2b治療48周HBsAg清除的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，基線HBsAg定量可預測治療48周HBsAg的清除率，最佳預測值為86.36 IU/ml，ROC曲線下面積為0.875(95%可信區間：0.764～0.986)，敏感度和特異度分別為84.4%和84.2%。陽性預測值和陰性預測值分別為84.21%和84.37%(圖1)。

2.7 非應答組治療48周時HBsAg定量分層及HBV DNA載量變化情況 PEG-INFα-2b治療48周HBsAg定量≤10 IU/ml者8例(25.00%)、10 IU/ml

2.8 不良反應 除常見的發熱、乏力、食欲減退、脫發、白細胞及中性粒細胞和血小板減少外，治療12周時，相繼出現甲亢3例、甲減1例、糖尿病1例及皮疹3例，均在對癥治療后得到控制。

3 討論

本研究回顧性分析探討NAs經治CHB患者序貫PEG-INFα-2b治療過程中HBsAg定量及ALT水平變化以及治療早期HBsAg下降幅度對48周HBsAg清除的預測價值，結果顯示，PEG-INFα-2b治療48周時應答組HBsAg基線水平較非應答組HBsAg基線水平低，表明基線HBsAg定量與NAs經治序貫PEG-INFα-2b獲得HBsAg清除存在一定關系。進一步研究證實，基線HBsAg水平對治療48周HBsAg清除具有預測價值，敏感度和特異度分別為84.4%和84.2%。因此，當CHB患者基線HBsAg定量<86.36 IU/ml， PEG-INFα-2b序貫治療48周，可獲得較高的HBsAg清除及血清學轉換。亞組分析可見，基線HBsAg定量≤10 IU/ml和10 IU/ml

非應答組患者經PEG-INFα-2b治療48周，HBsAg定量≤10 IU/ml者8例(25.00%)、10 IU/ml

綜上所述，NAs經治的HBsAg低水平(HBsAg≤100 IU/ml)的CHB患者，經PEG-INFα-2b治療能夠明顯提高HBsAg清除和血清學轉換，特別是治療早期(12、24周)HBsAg降幅明顯、ALT水平明顯升高者，有助于治療48周時HBsAg的清除。基線HBsAg定量<86.36 IU/ml可預測48周HBsAg的清除。對治療48周HBsAg定量≤100IU/ml，特別是HBsAg定量≤10 IU/ml者有必要延長療程或擇取再次PEG-INFα-2b治療，盡可能追求CHB的臨床治愈及藥物經濟學的效益最大化。本研究屬于回顧性分析，樣本量較小，以后將擴大樣本量開展前瞻性研究。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：陳曦負責課題設計、資料分析、撰寫論文并最后定稿；趙文靜負責統計學分析及指導撰寫文章;孫巖及殷海燕參與收集數據。