《2020年國際共識指南：慢性胰腺炎的危險因素》摘譯

曹 遠譯， 姚國相， 石益海審校

1 上海市浦東新區公利醫院 消化內科， 上海 200135； 2 上海交通大學附屬第六人民醫院南院 肝膽胰外科， 上海 201499

慢性胰腺炎(CP)是一種異質性炎癥性疾病，通過多種病理機制發展，產生多種臨床表現。通常在形成CP之前患者會出現反復的急性發作和疼痛。CP患者生活質量明顯受損，1/3的患者不能正常工作。由于疼痛是影響CP患者生活質量的最重要因素，故對于這些患者治療的主要目標是減輕疼痛。然而，在許多情況下，CP患者不會出現急性發作和/或嚴重疼痛的臨床癥狀，疾病悄然地進展，此時應著重治療胰腺內分泌和外分泌功能障礙。既往無急性胰腺炎(AP)病史的CP患者通常年齡較大，可能具有明顯的危險因素，如未知的遺傳變異等。對于CP病因分類，最常用的是TIGAR-O系統，分為毒性代謝性、特發性、遺傳性、自身免疫性、復發性和/或重癥AP相關性和阻塞性。毒性代謝原因包括酒精、吸煙、高鈣血癥、高脂血癥、慢性腎衰竭、藥物和毒素。盡管吸煙被認為是CP的獨立危險因素，但一項大樣本研究表明，飲酒可能具有雙向作用。適度飲酒(男性酒精攝入量<28 g /d)是有保護作用的，而大量飲酒(男性酒精攝入量>56 g/d)被證明是CP的危險因素。這些數據表明，記錄準確的病史對于識別正確的病因很重要。酒精性CP的錯誤診斷可能會給患者帶來麻煩，并延誤對真正疾病原因的識別。特發性病例包括早發型特發性胰腺炎、遲發型特發性胰腺炎和熱帶性胰腺炎。遺傳病因包括臨床顯著相關、致病性的基因突變和其他危險基因(CEL、CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1)的改變。自身免疫性胰腺炎包括僅累及胰腺和同時累及全身兩類。合并復發性或重癥AP的CP病例可能存在胰腺組織壞死、血管性/缺血性或放療相關性病因。阻塞病因包括胰腺分裂、Oddis括約肌功能障礙、導管阻塞和創傷后胰腺導管疤痕。M-ANNHEIM分類系統將CP的危險因素分為7類，分別是酒精(大量> 80 g/d；中度20～80 g/d；少量<20 g/d)、吸煙、營養因素(例如來源于脂肪和蛋白質的熱量、高脂血癥)、遺傳因素(家族性、特發性和熱帶性胰腺炎)、胰管因素(包括胰腺分裂、環狀胰腺、其他胰腺的先天性畸形、創傷后胰管疤痕和Oddis括約肌功能障礙)、自身免疫性胰腺炎、其他代謝和毒性疾病(包括高鈣血癥，甲狀旁腺功能亢進，慢性腎衰及藥物或毒素)。

既往已有多部CP治療指南問世，但尚缺乏針對CP危險因素的共識。我們的目標是制訂一部關于CP發展、早期診斷、進展和治療的國際性、多學科的指南。在2016年歐洲胰腺俱樂部(EPC)會議期間，4個主要的胰腺學會，即國際胰腺學會(IAP)、美國胰腺學會(APA)、日本胰腺學會(JPS)和EPC已決定制訂一部基于循證醫學的CP管理指南。

此前已發表的國際共識指南涵蓋了CP早期診斷、影像以及對疼痛的理解和管理等方面。本文是國際共識指南的另一部分，主要涵蓋CP危險因素，指導對CP患者進行治療和教育。

1 方法

本指南共邀請20位專家參與討論。Peter Hegyi和Miklos Sahin-Toth兩位專家擔任主席。基于對相關文獻的評述，所有專家都提出了他們對CP風險的觀點。專家基于相關文獻證據評估了14項聲明。

1.1 證據等級 應用GRADE方法評估每項聲明的證據等級。證據質量等級評價如下：(1)高，進一步研究顯著更改結論的可能性極低；(2)中，進一步研究也許會完全改變結論；(3)低，進一步研究很可能完全改變結論。推薦強度如下：(1)強推薦，明確益處大于風險和負擔；(2)弱推薦，益處與風險和負擔處于平衡，或益處與風險和負擔幾乎接近平衡或不清楚；(3)有條件推薦，介于強推薦與弱推薦之間。

1.2 共識 評分后，國際專家組通過“9分李克特量表”投票表決14項聲明的一致性強度。結果用于計算每項聲明克朗巴赫信度系數α。投票結果的一致性強度分為：強(>80%的投票在7分或以上)、有條件(65%的投票在7分或以上)、弱(<65%的投票在7分或以上)。此外，專家組針對每個問題和陳述的評論進行匯編，用以解釋相關的問題，并有關鍵文獻支持。所有作者均對這些聲明和評論進行了審查，以確保該聲明的準確性和適用性。生成指南的最終草案，并分發給所有作者進行最終編輯和確認。

2 結果

問題1：CP的危險因素有哪些？

聲明1：酒精、吸煙和某些遺傳改變是CP的危險因素(質量評價：高；推薦強度：強；一致性：強；α=100%)

多項研究顯示：酒精是一個特別重要的危險因素。證據還表明，吸煙與胰腺炎的發生呈正相關，與酒精無關。一項基于6篇文獻，納入研究對象146 517例，其中包括胰腺炎患者1671例的系統評價和薈萃分析顯示：平均飲酒量與胰腺炎之間的劑量-反應關系呈現為近似指數的平滑曲線。每天飲酒36 g發病風險顯著高于非飲酒者(RR=1.2， 95%CI： 1.2～1.3)；而每天飲酒96 g則胰腺炎風險增加四倍(RR=4.2，95%CI：3.1～5.7)。日本一項病例對照研究表明：長期飲酒(超過35年)胰腺炎風險增加(OR=4.0)。近期的一項薈萃分析顯示：飲酒與胰腺炎之間的劑量-反應關系對男性CP和AP呈曲線關系，而對女性AP呈非線性關系。此外，美國一項基于人群的大型前瞻性研究表明，男性適度飲酒(<24 g酒精/d)與降低復發性AP/CP的風險相關(HR=0.57， 95%CI： 0.41～0.79)，而大量飲酒(>48 g酒精/d)會導致復發性AP/CP風險升高(HR=1.50， 95%CI： 0.94～2.39)。

一項關于吸煙的薈萃分析在評估10項病例對照研究和2項隊列研究后得出結論，吸煙可增加CP的風險。與終生不吸煙者相比，當前吸煙者總風險為2.8(95%CI：1.8～4.2)，經酒精攝入校正后為2.5(95%CI：1.3～4.6)。近期一項對22項研究進行的薈萃分析結果顯示，所有吸煙者、當前吸煙者和曾吸煙者CP的RR(95%CI)分別為3.00(1.46～6.17)、2.72(1.74～4.24)和1.27(1.00～1.62)。在一項包含241例患者的病例對照研究中，吸煙與胰腺外分泌功能不全(OR=2.4，95%CI：1.17～5.16)、鈣化(OR=2.33，95%CI：1.10～4.95)以及主要形態學改變(OR=3.41，95%CI：1.31～8.85)有關。

在一項針對227例酒精性CP患者的前瞻性長期研究中，經過18年隨訪，CP患者患病前超重率54.2%，肥胖率為15.0%，而對照組男性超重率僅為37.7%(肥胖率3.1%)，作者推斷，肥胖可能是酒精性CP的另一個危險因素。

易感基因的突變或其他變異增加酒精和非酒精性疾病的風險。高表達的強遺傳變異例如PRSS1和CPA1突變可能會導致常染色體顯性遺傳性胰腺炎，而多數變異與無家族史的散發疾病相關。基因的影響小于酒精。基因檢測應包括CEL、CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1等作用相對較強的風險基因。雖然CLDN2中的常見變異CTRB1-CTRB2倒位以及PRSS1啟動子變異體可改變酒精和非酒精性疾病的風險，這些遺傳變化的弱效應和高頻率限制了它們在確定遺傳病因中的作用。同樣，檢測PRSS2中保護性變異沒有臨床意義。表1匯總了CP的風險基因和等位基因。該表顯示了歐洲非酒精性CP患者人群的等位基因頻率和效應，同時估計雜合變異的風險大小。該表沒有列出與CLDN2、CTRB1-CTRB2和PRSS1-PRSS2基因位點的CP相關常見單倍型。

表1 CP的風險基因和等位基因

一項薈萃分析報告了從AP進展為CP的概率，10%的首次發作AP和36%的復發性AP患者發展為CP。在一項包括352例AP患者的隊列研究中，85例患者在隨訪期間進展成CP(24.1%)；其中，48.2%的CP源于酒精性AP，47.0%源于特發性AP，4.8%源于其他原因的AP。吸煙加每日酒精攝入量超過20 g是促使病情進展的最危險因素(HR=3.18，95%CI：1.06～9.55)。值得注意的是，一些CP患者沒有AP病史。

自身免疫性胰腺炎被認為是CP的危險因素，但目前尚無諸如薈萃分析之類的高級證據。在一項包括69例自身免疫性胰腺炎患者的病例對照研究中，多因素分析支持Wirsung導管和Santorini導管狹窄為胰腺結石形成重要的獨立危險因素(OR=4.4，P=0.019)。自身免疫性胰腺炎的確可能進展為CP。

引流不暢的胰腺分裂被認為是CP的危險因素。在一項隊列研究中，多因素分析確認胰腺分裂是復發性AP的獨立危險因素(OR=11.5， 95%CI： 1.6～83.3)。

問題2：在診斷的時候，應該采取哪些措施確定患CP的危險因素/病因？

聲明2：應明確既往史、家族史、癥狀和生活方式因素包括飲酒和吸煙史(質量評價：高；推薦強度：強；一致性：強；α=100%)。

聲明3：應檢測實驗室數據包括血清甘油三酯、血鈣、IgG4和胰腺可能的形態異常包括胰腺分裂(質量評價：低；推薦強度：弱；一致性：強；α=89.5%)。

聲明4：在特發性疾病中，推薦對CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1基因外顯子和外顯子-內含子邊界進行全序列分析，并檢測CEL基因的致病性雜交等位基因，以探索遺傳背景(質量評價：低；推薦強度：有條件推薦；一致性：強；α=73.7%)。

通過薈萃分析或基于人群的流行病學數據分析CP病因，CP的風險是多因素的，各種因素之間很可能存在相互作用。由于持續的酗酒和吸煙與疾病進展有關，故而診斷時確定CP的危險因素和病因對于治療和預防復發很重要。但是，個體風險因素可能很難完全區分開來，因為這些因素之間存在關聯和相互作用。

酒精是CP的明確危險因素。每天攝入80 g或更多酒精超過6～12年存在發生CP的風險。準確的飲酒史非常重要。由于吸煙是CP的另一個重要危險因素，因此應獲得患者詳細的吸煙史。

實驗室數據包括血清甘油三酯、血鈣、IgG4在診斷CP時需要檢測。通過影像學檢查胰腺形態診斷有無胰腺分裂癥。

CP可能是一種遺傳疾病，特別在兒科和早發病例中基因檢測獲益較高。基因檢測可以幫助確定病因和指導治療方案選擇，如果已經證明了潛在的CP遺傳風險，則更可能進行全胰切除術。由于SPINK1變異的攜帶者通常表現出更快的CP進展；基因檢測具有判斷預后價值。一旦新型CFTR修飾藥物可用于治療CP，CFTR變異的患者可以從中獲益。測序技術的蓬勃發展不斷降低了測試成本，使之不再是限制因素。

問題3：飲酒量多少可視為CP的危險因素/病因？

聲明5：酒精劑量依賴性地增加了CP的風險。重度飲酒者患CP的風險是非飲酒者的5倍(質量評價：中；推薦強度：強；一致性：強；α=100%)。

聲明6：易感人群每天酒精攝入<60 g患CP風險增加并促進其發展(質量評價：低；推薦強度：有條件推薦；一致性：弱；α=63.2%)。

聲明7：每天酒精攝入≥60 g增加了CP的風險(質量評價：中等；推薦強度：強；一致性：強；α=100%)。

聲明8：酒精與吸煙的作用似乎無相關性(質量評價：低；推薦強度：有條件推薦；一致性：有條件；α=73.7%)。

聲明9：酗酒增加從AP發展為CP的風險。胰腺炎急性發作后，幾乎50%的酗酒者會發展為CP。胰腺炎復發后，風險上升到80%(質量評價：中；推薦強度：強；一致性：強；α=89.5%)。

酗酒是CP最常見的獨立病因，約占工業化國家CP病例的45%～70%。蘇黎世會議將酒精性CP定義為持續數年每日攝入酒精>80 g的CP。只有2%～5%的酗酒者發展為胰腺炎。研究證實，每天攝入酒精≥5個酒精單位(1個酒精單位相當于14 g 100%的純乙醇)的個體患CP的風險增加。北美地區研究顯示，每天攝入酒精≥5個酒精單位和CP之間存在顯著關聯(OR=3.1)。丹麥一項基于人群的隊列研究顯示，每周攝入酒精35～48個酒精單位增加CP的發生風險(HR=3.2)。在日本的一項病例對照研究中，即使飲酒較少，CP的發生風險也有所升高。攝入酒精50～99 g/d的人群OR=5.7。在另一項日本病例對照研究中，與不飲酒相比，飲酒20～40 g/d會增加發生CP的風險。在20～40 g/d，40～60 g/d，60～80 g/d，80～100 g/d和≥100 g/d的酒精消耗量中，其OR分別為2.6、3.2、9.2、13.0和19.6。一項對4項研究的系統評價和薈萃分析顯示，CP風險根據平均飲酒量逐漸增加，但無可確定的閾值(25 g/d、50 g/d、75 g/d和100 g/d時的RR分別為1.58、2.51、3.97、6.29)。

盡管男女之間的關聯性相似，但是與男性相比，易感女性進展為酒精性CP所需的飲酒時間較短，同時累計飲酒量偏低。即使酒精攝入量<50 g/d也會導致CP的早期發作，其特征是更頻繁的劇烈疼痛、鈣化和其他并發癥。

問題4：吸煙量多少可視為CP的危險因素/病因？

聲明10：與從不吸煙者相比，吸煙者(即使每天少于1包香煙)患CP的風險增加。(質量評價：中；推薦強度：強；一致性：強；α=89.5%)。

聲明11：每日吸煙量似乎對發生CP的風險有劑量-效應關系(質量評價：低；推薦強度：有條件推薦；一致性：強；α=94.7%)。

聲明12：風險隨著吸煙時間增加而增加(質量評價：低；推薦強度：有條件推薦；一致性：強；α=89.5%)。

聲明13：有吸煙史者戒煙后風險下降(質量評價：低；推薦強度：有條件推薦；一致性：強；α=94.7%)。

聲明14：吸煙增加CP風險可能和酗酒無關(質量評價：低；推薦強度：有條件推薦；一致性：有條件；α=78.9%)。

不斷積累的可信證據表明，吸煙與CP的發病風險上升之間有獨立、劑量依賴性的關系。與從未吸煙者相比，長期吸煙者患CP的RR為3.0(95%CI：1.48～6.17)，目前吸煙者RR為2.72(95%CI：1.74～4.24)，而有吸煙史者RR為1.27(95%CI：1.00～1.62)。詳細調查吸煙數量(而不是僅說明長期吸煙，目前吸煙和有吸煙史)，包括年包量或日包量(大多數限制為每天是否超過1包)與CP風險研究數量有限。但是吸煙量增加和持續時間延長似乎增加了CP的發生風險。Andriulli等根據5項研究(其中包括AP和/或復發性AP患者的數據)進行的一項薈萃分析揭示,每天吸煙<1包的吸煙者，其CP的RR為2.4(95%CI：0.9～6.6)，而每天吸煙≥1包的吸煙者其CP的RR增加到3.3(95%CI：1.4～7.9)。近期另一項針對CP患者的薈萃分析和復發性AP/CP患者的大型多種族前瞻性隊列研究顯示吸煙的風險值略低。吸煙在兩性中均可增加CP的發病風險，但在男性中更明顯。

吸煙和CP早期診斷、胰腺鈣化及糖尿病之間的關系突顯了煙草對于CP的有害作用，該作用和酒精攝入無關。此外，戒煙可抑制CP的進展。因此，臨床醫生對CP患者應強調戒煙的重要性。

3 總結

國際專家組回顧、總結并討論了有關CP危險因素的現有證據。闡明遺傳和環境因素在CP的發展中均起著至關重要的作用。因此，健康生活方式教育和在某些情況下進行遺傳咨詢可以減少CP的發生。