銀花感冒滴丸的成型工藝研究

王浩驊，王宏

(1.山東新寶醫(yī)藥有限公司,山東 濟(jì)南 250131;2.山東慈德醫(yī)藥有限公司,山東 濟(jì)南 250100)

滴丸劑具有溶解快，吸收好，生物利用度高的特點(diǎn)，是一種高效，速效的中藥劑型，近年來，滴丸的制劑設(shè)備與制備技術(shù)已越趨成熟。將中藥提取物與水溶性基質(zhì)融溶后，滴入不相混融的冷卻液中，快速冷卻成丸，可以提高藥物溶出速率，在水溶性基質(zhì)中，藥物高度分散，并以膠態(tài)微晶、分子狀態(tài)或者亞穩(wěn)態(tài)微粒等高度分散狀態(tài)存在，對藥物的溶出非常有利[1]。銀花感冒顆粒由金銀花、連翹、防風(fēng)、桔梗和甘草提取加工制成，具有疏風(fēng)止痛的功效，用于風(fēng)邪頭痛，或有惡寒、發(fā)燒、鼻塞等癥的治療。在參考銀花感冒顆粒提取工藝的基礎(chǔ)上，本試驗(yàn)采用聚乙二醇為滴丸基質(zhì)，以正交試驗(yàn)法優(yōu)選了銀花感冒滴丸的成型工藝。

1 儀器與材料

DWJ-AS全自動(dòng)滴丸機(jī)(聊城萬合工業(yè)制造有限公司)；AE135型電子分析天平(瑞士Mettler公司)；ZBJ01型智能崩解儀(寧波新芝生物科技股份有限公司)；金銀花、連翹、防風(fēng)、桔梗和甘草藥材飲片(濟(jì)南漱玉平民大藥房有限公司)；聚乙二醇1500(PEG1500)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)(西安天正藥用輔料有限公司)；二甲硅油(江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 清膏的制備 取金銀花、連翹、防風(fēng)、桔梗和甘草加10倍量水煎煮二次，第一次3 h，第二次2 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.20(80 ℃)的清膏，加入乙醇使含醇量達(dá)50%，搖勻，放冷處靜置48 h，抽濾，上清液回收乙醇，濃縮(80 ℃，1.30～1.40)成清膏。

2.2 基質(zhì)與冷卻液的選擇 在滴丸的滴制成型過程中，主藥的性質(zhì)與密度、基質(zhì)的種類、藥物與基質(zhì)的比例、冷卻液等均影響滴丸的質(zhì)量，參考相關(guān)文獻(xiàn)[2-3]，將中藥清膏與基質(zhì)融溶后滴入長度為100 cm冷卻桶中，以不同冷卻液冷卻,以滴制過程中清膏與基質(zhì)的混合狀況等的綜合評分(冷卻液中的沉降情況、滴丸外觀與溶散時(shí)限)和丸重差異變異系數(shù)為評價(jià)指標(biāo)，采用L9(34)正交表，優(yōu)選成型基質(zhì)(聚乙二醇配比)、藥物與基質(zhì)比例、清膏與基質(zhì)的融溶溫度和冷卻液，各因素、結(jié)果及方差分析見表1～4。

表1 成型試驗(yàn)因素水平表

評價(jià)指標(biāo)：清膏與基質(zhì)混合狀況要求易混勻，流動(dòng)性好，不分層，不起泡者計(jì)25分；滴丸沉降情況要求滴丸前后不相碰撞，沉降速度適中計(jì)25分；滴丸外觀質(zhì)量要求滴丸圓整，硬度適宜，大小及外觀均勻一致，不黏連、不軟化計(jì)25分；滴丸溶散時(shí)限照《中國藥典》2015年版(四部)通則0921崩解時(shí)限檢查法[4]檢查,以時(shí)間最短計(jì)25分，以上4項(xiàng)總評分最高計(jì)100分；丸重差異變異系數(shù)為每次取滴丸20丸，稱定丸重,計(jì)算丸重差異變異系數(shù)。

由表2～4分析可知，在銀花感冒滴丸成型因素中，因素A(滴丸基質(zhì))與C(清膏與基質(zhì)比例)為顯著因素，經(jīng)綜合考慮，最佳滴制條件為：以PEG4000∶PEG6000(1∶1)為滴丸基質(zhì)，提取物清膏∶基質(zhì)=1∶3.5，80 ℃融溶后滴入以二甲硅油為冷卻液的滴桶中。

表2 成型試驗(yàn)正交試驗(yàn)表

2.3 滴制條件的選擇[5-6]根據(jù)上述滴制工藝，將清膏與聚乙二醇(1∶3.5)在80 ℃混合融溶，滴入以二甲硅油為冷卻液的滴桶中，進(jìn)行滴制，以綜合評分(同“2.2”項(xiàng)下)和丸重差異系數(shù)為評價(jià)指標(biāo),篩選滴制與冷卻液溫度、滴速與滴距對銀花感冒滴丸成型工藝的影響，各因素、結(jié)果及方差分析表見表5～8。

表4 成型試驗(yàn)變異系數(shù)方差分析表

表5 滴制條件試驗(yàn)因素水平表

從表6～8分析可知，在滴制工藝中，因素C(滴制速度)為顯著因素，其余因素如滴制溫度、冷卻液與滴距為非顯著因素，綜合滴制工藝中各因素對滴丸質(zhì)量的影響，銀花感冒滴丸最佳滴制工藝為：清膏與基質(zhì)加熱至80 ℃融溶后以每分鐘35滴，6 cm滴距滴入10 ℃二甲硅油中。

表6 滴制條件試驗(yàn)正交試驗(yàn)表

表7 滴制條件試驗(yàn)方差分析表

表8 滴制條件試驗(yàn)方差分析表

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn) 稱金銀花等5味藥材按“2.1”項(xiàng)下方法制備成清膏，與基質(zhì)共同倒入滴丸機(jī)配制桶中，以篩選的銀花感冒滴丸最佳成型工藝[PEG4000∶PEG6000(1∶1)混合物為基質(zhì)，提取物清膏∶基質(zhì)=1∶3.5，在80 ℃加熱融溶后以每分鐘35滴，6 cm滴距滴入10 ℃二甲硅油中]進(jìn)行滴制，重復(fù)驗(yàn)證3次,驗(yàn)證結(jié)果見表9。

表9 銀花感冒滴丸3批驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表

由上述驗(yàn)證結(jié)果表明，優(yōu)選的銀花感冒滴丸成型工藝穩(wěn)定、可行，所制得的滴丸質(zhì)量穩(wěn)定。

3 討論

3.1 綠原酸為咖啡酸奎尼酸酯，是金銀花的主要有效成分，具有顯著的藥理活性，既能被酸也能被堿催化水解[7]，生產(chǎn)過程中減少干燥時(shí)間即可保留綠原酸等有效成分，也可縮短生產(chǎn)工藝，提高藥品療效，故將清膏濃縮至相對密度為1.35～1.40(80 ℃)與基質(zhì)混勻融溶；在清膏和干膏分別與基質(zhì)融溶的試驗(yàn)中，清膏和干膏均易與基質(zhì)融溶，在融溶試驗(yàn)中分別試驗(yàn)了先加熱基質(zhì)至融溶，再加入清膏混勻和將基質(zhì)與清膏混合后共同加熱融溶均勻的不同方法，以清膏與基質(zhì)混合后共同加熱融溶的工藝最為簡單方便。

3.2 聚乙二醇為多元醇的聚合物，由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合得到的以羥基結(jié)尾的線性或分支狀聚醚高分子化合物[8]，滴丸劑基質(zhì)的選擇對滴丸的形狀是否圓潤,表面是否光滑有重要影響,聚乙二醇是中藥滴丸劑中一類較理想的水溶性基質(zhì)，可容納液體藥物，溶散性能良好、無生理活性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。

3.3 影響滴丸成型和質(zhì)量的因素較多，如滴頭內(nèi)外徑，材質(zhì)、厚薄和形狀，冷卻溫度，滴距和藥液黏滯度等[9]，滴丸的圓整度除了受物料自身理化性質(zhì)和與基質(zhì)配比的影響之外，基質(zhì)、滴制溫度、滴速、冷凝液、外界空氣等都影響著滴丸的圓整度[10]，在滴丸的生產(chǎn)工藝過程中需綜合考慮物料、基質(zhì)、冷卻液、滴制溫度與滴速等多種因素，方能篩選出滴丸的最佳工藝，保證滴丸質(zhì)量的均一、穩(wěn)定。