囊泡載體制劑在經皮給藥系統(tǒng)中治療皮膚病的潛在應用

楊碩，張文君，王立

(哈爾濱商業(yè)大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150076)

囊泡載體作為一種有效的藥物載體具有廣闊的發(fā)展前景。囊泡載體包括脂質體，傳遞體，醇質體，非離子表面活性劑囊泡等[1]。繼口服、注射給藥系統(tǒng)后的第三大給藥系統(tǒng)——經皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system，TDDS)指經由皮膚給藥，藥物透過皮膚由毛細血管吸收進入全身血液循環(huán)并轉移至組織或病變部位，起到局部治療或全身治療作用的給藥方式。TDDS具有諸多優(yōu)勢，如安全、方便、無痛、平穩(wěn)釋藥、無首過效應、局部靶向性高、患者依從性高，避免藥物經胃腸道時受到pH、酶、食物等的影響，也避免藥物對胃腸道的刺激等[2]。但皮膚角質層作為TDDS中藥物滲透和藥物吸收的主要屏障，一直是TDDS研究發(fā)展中的一個難點[3]。相較于其他制劑，將囊泡載體制劑應用于TDDS中，藥物透過皮膚的滲透性更強，釋放效果更好[4]。本文針對囊泡載體制劑在TDDS中治療黑色素瘤、銀屑病、傷口愈合、脫發(fā)、痤瘡的潛在應用作以綜述。

1 囊泡載體

1.1 脂質體 20世紀80年代脂質體(liposomes)首次被提出。它主要由磷脂和膽固醇等組成[5]，它的結構是由一個或幾個同心雙層類脂質膜組成的中空脂質雙層球狀囊泡，中空核心部位攜帶親水性藥物，雙層類脂質膜之間攜帶親脂性藥物[6]。脂質體與皮膚角質層中的脂質融合或在皮膚角質層上釋藥，使脂溶性藥物分子滲透入皮膚，釋放藥物，也可以通過皮脂腺進入皮膚，作為藥物儲庫控制藥物釋放[7]。脂質體具靶向性、緩釋性、載藥量高、穩(wěn)定性好、生物相容性高、生物利用度高、毒性低等優(yōu)勢[8]。

1.2 傳遞體 傳遞體(transfersomes，TFs)又稱為柔性納米脂質體(flexible nano-liposomes，F(xiàn)NL)、變形脂質體(deformable liposomes，DLs)或彈性脂質體[9]。TFs由磷脂雙層包裹的水性核心和單鏈表面活性劑(即邊緣活化劑)組成，其中邊緣活化劑可提高TFs的彈性和可變形性，常用的邊緣活化劑有膽酸鈉、司盤、吐溫、聚山梨酸等[10]。TFs具有可變形性，能夠通過比自身尺寸小5～10倍的皮膚毛孔，其所遞送藥物的相對分子質量最高可達100萬，因而TFs制劑在TDDS中可以遞送肽、蛋白質等大分子藥物。TFs不僅可以穿透皮膚角質層屏障到達更深的真皮組織，因其具有柔韌性和可變性結構，TFs還能穿透入體循環(huán)[11]。常規(guī)脂質體在經皮給藥后主要局限于上表皮層，由于缺乏可變形性，可能會破裂，導致內容物釋放，而TFs在經皮給藥時可以滲入或穿過皮膚層并得到完整的囊泡[12]。

1.3 醇質體 醇質體(ethosomes)是一種新型的脂質載體，由磷脂酰膽堿、膽固醇、乙醇、水組成。醇質體中的磷脂能促進藥物的經皮滲透，由于脂質雙層頭部的水分子被醇替代，大大增加了醇質體的靈活性和流動性[13]。醇質體具有粒徑小、穩(wěn)定性高、包封率高、延緩藥物釋放等優(yōu)勢。相比于常規(guī)脂質體，醇質體可以將藥物更深入地遞送到皮膚或血液循環(huán)系統(tǒng)，顯著提高藥物透皮吸收的療效[14]。醇質體可以增強藥物的透皮效率和治療效果，應用于TDDS具有很大的潛力。

1.4 非離子表面活性劑囊泡 非離子表面活性劑囊泡(niosomes)是一種由非離子表面活性劑和膽固醇組成的彈性囊泡。根據其大小可分為：小單層囊泡(10～100 nm)、大單層囊泡(100～3 000 nm)、多層狀囊泡。非離子表面活性劑囊泡不含有磷脂，避免了磷脂的氧化降解，其化學性質更穩(wěn)定。根據表面活性劑的特性，非離子表面活性劑囊泡可以在一定程度上改變皮膚角質層結構，使皮膚角質層更松散、更具滲透性，并降低成本[15]。因此在TDDS中非離子表面活性劑囊泡可作為許多藥物的載體，甚至優(yōu)于其他囊泡載體。

2 囊泡載體制劑在TDDS中治療皮膚病的應用

2.1 黑色素瘤 皮膚組織中細胞的惡性生長會導致皮膚癌，包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌和惡性黑色素瘤，其中惡性黑色素瘤是目前致死率最高的一種皮膚癌[16]。目前的局部治療多采用5-氟尿嘧啶，雙氯芬酸，咪喹莫特的半固體制劑，但其滲透性差，導致靶部位的藥物濃度不足[1]。在TDDS中應用囊泡系統(tǒng)作為藥物載體可以更有針對性地進行藥物遞送，增強藥物對皮膚的滲透性，增強療效。

Zou等[17]研制的肽修飾維羅非尼脂質體經皮給藥能有效地靶向抑制雄性小鼠的皮下黑色素瘤，減少對體內器官的損害，增強抗腫瘤功效。光動力療法(PDT)是一種廣泛用于上皮皮膚癌治療的技術，Lin等[18]采用PDT以二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)為載體制備5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)脂質體，治療實驗小鼠黑色素瘤，與5-ALA相比，5-ALA / DPPC脂質體具有更好的皮膚滲透能力。

除了被動透皮的給藥方法外，采用微針、離子電滲透、超聲、加熱等主動透皮技術給藥能使藥物更好地滲透入皮膚。Ahmed等[19]制備的多柔比星-塞來昔布脂質體經微針技術處理后，透過皮膚的藥物與被動給藥相比顯著增加約2倍，成功地抑制了雌性BALB /裸鼠的皮下黑色素瘤。Jose等[20]制備的共載姜黃素和抗STAT3的siRNA的陽離子脂質體經離子電滲透技術經皮給藥顯著(P<0.05)抑制實驗小鼠癌細胞生長。Khan等[21]采用微波技術和5-氟尿嘧啶醇質體協(xié)同使用為皮膚惡性黑素瘤治療開辟了新的視野。

相比于常規(guī)脂質體制劑，TFs的高彈性和可變形性更有利于其制劑在TDDS中對皮膚病的治療。Amnuaikit等[22]研制的苯乙基間苯二酚(PR)脂質體和TFs，作用于全層新生豬皮上，結果表明TFs將PR遞送到深層皮膚中的效率、PR累積量均優(yōu)于常規(guī)脂質體。

2.2 銀屑病 銀屑病俗稱牛皮癬，是一種皮膚自身免疫性疾病，伴有角質化過度、刺激和炎癥，其病因與樹突細胞和T細胞等炎癥細胞參與的角質形成細胞的過度增殖有關[23]。目前針對銀屑病最常采用的是局部治療，隨著更多生物相容性藥物載體、可生物降解材料、新型藥物遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)，可以更大程度上提高局部用藥的安全性、有效性。囊泡載體制劑在TDDS中用于治療銀屑病具有一定潛力。

最新研究顯示，Walunj等[24]研制的環(huán)孢菌素脂質體經皮給藥，對咪喹莫特誘導小鼠的銀屑病斑塊有顯著治療效果，降低銀屑病細胞因子TNFα、IL-17和IL-22的水平。Doppalapudi等[25]研制的補骨脂素脂質體與紫外線A輻射聯(lián)合使用，治療實驗小鼠頑固性銀屑病，研究表明，與補骨脂素溶液相比，補骨脂素脂質體的經皮滲透增加5倍。Eline等[26]研制的DDC642傳遞體作為siRNA的藥物載體在TDDS中治療銀屑病，克服siRNA無法穿透銀屑病皮膚模型的障礙。

在銀屑病發(fā)炎皮膚的表皮中，CD44蛋白高度表達，透明質酸顯著減少，表明過表達的CD44蛋白可作為局部給藥的靶點，透明質酸作為CD44蛋白的配體，有助于提高靶向效率，增強療效，降低毒副作用，Zhang等[27]載姜黃素的透明質酸修飾的醇質體在TDDS中靶向治療咪喹莫特誘導小鼠的銀屑病，效果良好。

由于雙醋瑞因溶解度低、半衰期短、生物利用度低，臨床使用受限，Moghddam等[28]開發(fā)的雙醋瑞因非離子表面活性劑囊泡使藥物在表皮和真皮層中的滲透增強，治療銀屑病的療效增強，不良副作用減少。

2.3 異常的傷口愈合 傷口的愈合過程是自發(fā)的，涉及三個階段，包括止血、炎癥階段，增殖階段和重塑階段。異常的傷口愈合，如過度的傷口愈合(增生性瘢痕和瘢痕疙瘩)或慢性傷口(潰瘍)，除了干擾正常的組織功能外，也會影響外部公眾形象[29]。目前傷口的愈合方法基于自體移植物、同種異體移植物、培養(yǎng)的上皮自體移植物、生物相容性和可生物降解聚合物的傷口敷料等[30]。應用于TDDS的囊泡載體制劑有望進一步提高愈合速率并減少瘢痕形成。

羥基積雪草苷(MA)有促進傷口、瘢痕愈合的作用，但其經皮給藥幾乎不滲透皮膚。Li等[31]研制的MA二次乳化脂質體，對實驗大鼠傷口的透皮性顯著增強，傷口愈合效果良好。貫葉連翹中的貫葉金絲桃素、金絲桃素、黃酮類化合物，可用于治療傷口和瘢痕，Ali等[32]研制的貫葉連翹提取物非離子表面活性劑囊泡凝膠經皮給藥后促進實驗犬的傷口愈合，傷口大小顯著減小。

傷口愈合過程中，細胞因子的分泌失衡會導致真皮中新血管形成，纖維細胞過度增殖、遷移和凋亡，真皮的過渡纖維化會形成肥厚性瘢痕(HSs)，針對HSs目前仍沒有有效的治療方法。而Shi等[33]研制抗血管內皮生長因子抗體修飾的丹酚醇脂質體凝膠可抑制實驗小鼠和兔的成纖維細胞和肌成纖維細胞的增殖，降低瘢痕增生率，可用于預防和治療HSs。PDT與5-ALA通過破壞增生性瘢痕成纖維細胞可治療HSs，但HSs組織和增生性瘢痕成纖維細胞阻礙5-ALA的滲透入皮，Zhang等[34]開發(fā)的5-ALA醇質體與5-ALA水醇溶液相比，5-ALA醇質體通過人類HSs組織的皮膚滲透性更強、更快。

局部應用外源性人表皮生長因子(hEGF)能促進傷口更快、更有效的愈合，但其體內穩(wěn)定性低，傷口中的蛋白酶會使hEGF快速降解，Ternullo等[35]研制的帶不同電荷的含hEGF的DLs，可以保護hEGF不受酶降解，提高穩(wěn)定性，涂于人體皮膚表面，帶有陰離子的DLs的療效要優(yōu)于陽離子和中性離子，說明脂質體的表面電荷會影響其療效。

2.4 脫發(fā) 脫發(fā)是一種常見疾病，由遺傳、炎癥、激素、藥物、營養(yǎng)不足、情緒壓力和環(huán)境等多種因素引起。雄激素性脫發(fā)(AGA)是一種常見的脫發(fā)形式，是頭皮微循環(huán)減少、二氫睪酮水平升高對毛球的毒性作用的結果[36]。目前用來治療脫發(fā)的制劑主要以非那雄胺的口服制劑和2%/5%的米諾地爾溶液劑為主。

口服非那雄胺會導致全身副作用，如情緒障礙、性欲減退、勃起功能障礙等，Ahmed等[37]研制的非那雄胺納米TFs凝膠涂于大鼠皮膚表面，其透皮量顯著高于非那雄胺凝膠，該納米TFs凝膠制劑可作為一個潛在的替代藥物以減少口服給藥引起的副作用。

因米諾地爾不溶于水，為保證其達到有效的治療濃度，常在處方中添加丙二醇等溶劑，易引起刺激、接觸性皮炎、過敏反應，另外米諾地爾也會導致局部瘙癢、頭皮屑等副作用。因TFs的兩親性，可作為水溶性差藥物的載體，避免了丙二醇等助溶劑的使用，Ramezani等[38]研制的米諾地爾和咖啡因TFs經皮給藥，能有效促進大鼠毛發(fā)生長，并減少副作用。Balakrishnan等[39]研制的米諾地爾非離子型表面活性劑囊泡在無毛小鼠皮膚給藥中具有提高米諾地爾透皮生物利用度的潛力。

2.5 尋常痤瘡 尋常痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機制主要與皮脂分泌增加、雄激素活性增加、痤瘡丙酸桿菌感染、皮脂質量改變等因素有關。尋常痤瘡主要累及面部、背部和胸部等毛囊皮脂腺密集的身體區(qū)域，可導致永久性瘢痕形成，在青少年中引起嚴重的身體和心理困擾[40]。針對尋常痤瘡以外用療法和內服藥物聯(lián)合治療為主，但目前一些療法仍存在局限性。應用于TDDS的囊泡載體制劑為尋常痤瘡的治療提供了新的研究方向。

口服四環(huán)素(TC)能有效地治療尋常痤瘡，但其副作用明顯，采用TDDS可避免TC的腎毒性、刺激消化道等副作用，但TC屬水溶性藥物，生理pH下以解離形式存在，難以滲透入皮膚。Hasanpouri等[41]研制的TC納米脂質體和TFs制劑改善了TC對雄性Wistar大鼠的皮膚遞送，與水溶液相比，脂質體和TFs皮膚靶向性更好，將TC與囊泡載體結合，通過TDDS給藥，為制藥和化妝品行業(yè)開辟了新的市場。隱丹參酮具有抗菌、抗炎、抗雄激素活性，能有效治療尋常痤瘡，其水溶性差，口服生物利用度低，使得TDDS成為更好的選擇。Yu等[42]研制的隱丹參酮醇質體凝膠治療兔的尋常痤瘡效果優(yōu)于常規(guī)凝膠。

3 結語

TDDS的諸多優(yōu)勢使其在治療皮膚病中占有主導地位，但常規(guī)制劑難以滲透皮膚角質層，在局部給藥時可能具有刺激性，常常難以發(fā)揮療效。囊泡載體的皮膚滲透性更強、局部刺激性更低，且可以攜帶親水性、親脂性藥物，囊泡載體制劑在TDDS的皮膚病治療中極具潛力。但囊泡載體的發(fā)展仍然存在一些局限性：受藥物理化性質、制劑方法工藝等因素的影響，囊泡載體的包封率低；在使用和存放過程中易滲漏，穩(wěn)定性差。目前的研究主要停留在臨床前研究階段，囊泡載體的發(fā)展仍需更多的臨床研究來評估其長期安全性及療效[43]。相信隨著科技的發(fā)展、新材料的不斷出現(xiàn)、制劑工藝的完善，針對皮膚病治療的囊泡載體制劑會得到更廣泛的發(fā)展。