胰十二指腸聯合全系膜切除術與胰十二指腸切除術治療胰頭癌及壺腹周圍癌效果比較的Meta分析

余佩和， 蘇 松， 陳 詩， 王錦程， 陳鑫培， 羅 德

西南醫科大學附屬醫院 a.肝膽外科； b.甲狀腺外科， 四川 瀘州 646000

胰頭癌是一種發病隱匿、進展快、預后極差的惡性腫瘤[1]。壺腹周圍癌惡性程度高，進展快，解剖位置深，周圍毗鄰重要組織與血管，多數患者就診時病情已進展到晚期[2]。胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy，PD)作為胰頭癌及壺腹周圍癌的主要外科治療方案，已被提出近一個世紀。對胰頭及壺腹周圍癌臨床病理學標本的統計研究[3-4]表明，大多數患者未得到嚴格意義上的R0切除，導致術后復發率高。近年來，一種新的手術方式即胰十二指腸聯合全系膜切除術(total mesopancreas excision with pancreaticoduodenectomy，TMpE)開始在臨床應用。目前對于TMpE與經典PD的臨床對照研究較少，二者在術中情況、并發癥、術后效果等方面存在一定爭議。因此，本文擬通過Meta分析比較TMpE和PD治療胰頭癌及壺腹周圍癌的有效性與安全性，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、萬方數據庫、維普數據庫。英文檢索詞包括：“mesopancreas”“total mesopancreas excision”“pancreaticoduodenectomy”“pancreatic head cancer”“periampullary carcinoma”。中文檢索詞包括：“胰腺系膜”“全系膜切除術”“胰十二指腸切除術”“胰腺癌”“壺腹周圍癌”。檢索時間為2007年1月-2020年1月。檢索到的文獻嚴格按照納入與排除標準進行篩選，同時人工檢索所納入的研究及其參考文獻，對于重復文獻取其中最新的一篇。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型為TMpE與PD治療胰頭癌及壺腹部周圍癌的臨床對照研究相關的所有中英文文獻。(2)研究對象經術前影像及術后病理學確診為胰頭癌及壺腹周圍癌；患者一般情況較好，無合并其他惡性腫瘤；無影響預后的嚴重基礎疾病；心肺功能良好能夠耐受全麻；肝功能Child-Pugh A級，或Child-Pugh B級經治療后可達到Child-Pugh A級。(3)干預措施包括TMpE、PD。(4)觀察指標包括手術時間、失血量、淋巴結清掃數量、R0切除率、總體并發癥發生率、胰瘺發生率、膽漏發生率、術后腹腔感染率、胃延遲排空率、住院時間、1年生存率。

1.2.2 排除標準 (1)明顯缺乏TMpE組；(2)干預措施及觀察指標不符合本研究目的；(3)缺乏必要的基礎數據或數據不全或無法從文獻中提取需要的數據；(4)未描述TMpE組與PD組基礎情況或兩組差異明顯；(5)樣本量過少(<10)；(6)個案、綜述以及基礎研究、動物實驗等。

1.3 資料提取 由2名評價者獨立進行資料提取并交叉核對， 如有分歧則通過雙方討論或征求第3位評論者的意見。數據不全時，盡可能通過與通信作者聯系獲取。

1.4 質量評價 使用文獻質量評價量表(Newcastle-Ottowa scale，NOS) 分別從研究群體的選擇、研究小組的可比性和結果評估等3個方面對研究方法學質量進行評估，分數≥5分表明該研究方法質量較高[5]。

1.5 統計學方法 采用RevMan5.3軟件進行數據分析。計量資料用均數差(MD)為效應分析統計量，計數資料用比值比(OR)為效應分析統計量，各統計量均計算95%可信區間(95%CI)，P<0.05為差異有統計學意義。納入研究結果間的異質性采用Mantel-Haenszel檢驗法，若I2≤50%，P≥0.1則各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型；若I2>50%，P<0.1則各研究間存在異質性，采用隨機效應模型；對有高度異質性的結局指標(手術時間、術中失血量、住院時間)進行敏感性分析，采用逐一排除法，剔除權重最輕、最重或者標準差變化較大的研究，以檢驗相關結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價 共檢索到相關文獻509篇，剔除重復文獻381篇，通過閱讀標題及摘要剔除文獻119篇，對余下9篇文獻進行全文閱讀后剔除2篇非對照研究和2篇綜述。最終納入5篇文獻[6-10]，均為回顧性隊列研究(RCS)，總樣本量為358例(TMpE組188例，PD組170例)。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。5篇隊列研究的NOS評分均≥5分，均為較高質量文獻。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 手術時間 納入文獻中有3篇[6,8,10]報道了手術時間，各研究間存在異質性(I2=63%，P=0.07)，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，TMpE組與PD組手術時間比較差異無統計學意義(MD=7.74，95%CI：-42.84～58.33，P=0.76)(圖2a)。采用逐一排除文獻法分析可能的異質性來源，當排除Xu等[8]研究后，異質性檢驗結果顯著下降(I2=0，P=0.57)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組的手術時間差異亦無統計學意義(MD=36.57，95%CI：-2.05～75.19，P=0.06)(圖2b)。敏感性分析提示Meta分析結果穩健。

2.2.2 術中失血量 3篇文獻[6,8,10]報道了術中失血量，各研究間存在異質性(I2=58%，P=0.09)，故采用隨機效應模型分析，結果顯示，TMpE組與PD組相比，術中失血量差異無統計學意義(MD=-45.89，95%CI：-198.19～106.41，P=0.55)(圖3a)。采用逐一排除文獻法分析可能的異質性來源，當排除Kawabata等[6]研究后，異質性檢驗結果下降(I2=50%，P=0.16)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組術中失血量差異無統計學意義(MD=-21.75，95%CI：-104.21～60.72，P=0.61)(圖3b)。敏感性分析提示Meta分析結果可靠。

2.2.3 淋巴結清掃數量 3篇文獻[6,8,10]報道了淋巴結清掃數量，各研究間無異質性(I2=48%，P=0.15)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，TMpE組淋巴結清掃數量多于PD組，差異有統計學意義(MD=5.14，95%CI：4.16～6.13，P<0.001)(圖4)。

2.2.4 R0切除率 納入文獻中有3篇文獻[6-8]報道了R0切除率，各研究間無異質性(I2=12%，P=0.32)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，TMpE組R0切除率顯著高于PD組(OR=2.89，95%CI：1.30～6.43，P=0.009)(圖5)。

2.2.5 手術總體并發癥發生率

5篇文獻[6-10]分析了術后并發癥，各研究間存在一定異質性(I2=55%，P=0.06)，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，兩組手術總體并發癥發生率比較差異無統計學意義(OR=1.51，95%CI：0.76～2.98，P=0.24)(圖6)。

2.2.5.1 術后胰瘺發生率 5篇文獻[6-10]報道了術后胰瘺，各研究間不存在異質性(I2=20%，P=0.29)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，TMpE組胰瘺發生率高于PD組，差異有統計學意義(OR=1.69，95%CI：1.03～2.78，P=0.04)(圖7)。

2.2.5.2 術后膽漏發生率 3篇文獻[6,9-10]報道了膽漏發生率，各研究間無異質性(I2=0，P=0.42)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組膽漏發生率比較差異無統計學意義(OR=1.08，95%CI：0.27～4.23，P=0.92)(圖8)。

2.2.5.3 術后腹腔感染發生率 4篇文獻[6-7,9-10]報道了術后腹腔感染，各研究間無異質性(I2=0，P=0.40)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組腹腔感染發生率比較差異無統計學意義(OR=0.96，95%CI：0.40～2.26，P=0.92)(圖9)。

2.2.5.4 胃排空延遲 3篇文獻[6-7,10]報道了胃排空延遲，各研究間無異質性(I2=0，P=0.49)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組胃排空延遲發生率比較差異無統計學意義(OR=1.41，95%CI：0.33～5.95，P=0.64)(圖10)。

2.2.6 住院時間 3篇文獻[6,8,10]報道了住院時間，各研究間存在異質性(I2=78%，P=0.01)，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，TMpE組住院時間與PD組相比，差異無統計學意義(MD=-4.62，95%CI：-16.60～7.36，P=0.45)(圖11a)。采用逐一排除文獻法分析可能的異質性來源，當排除Kawabata等[6]研究后，異質性檢驗結果下降(I2=43%，P=0.18)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組的住院時間差異仍無統計學意義(MD=1.68，95%CI：-2.88～6.24，P=0.47)(圖11b)。敏感性分析提示Meta分析結果穩健。

2.2.7 1年生存率 4篇文獻[6-9]報道了1年生存率，各研究間無異質性(I2=0，P=0.44)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，TMpE組1年生存率明顯高于PD組(OR=2.60，95%CI：1.45～4.69，P=0.001)(圖12)。

3 討論

胰頭癌的發病率逐年上升，手術是其唯一根治方式，腫瘤是否完整切除決定了患者遠期生存率[11]。由于胰頭癌早期即可出現周圍血管、膽管及臟器浸潤，并且可沿胰腺系膜內的神經、淋巴組織浸潤轉移，進而導致傳統的PD難以保證完整的切緣陰性，術后局部復發率極高。對手術切除標本行病理研究[11-13]結果顯示，至少60%患者未接受嚴格意義上的R0切除。據文獻[14]報道胰頭癌術后1年和2年復發率分別高達60%和80%。壺腹周圍癌是指起源于壺腹部2 cm以內的惡性腫瘤，既往認為黃疸是該疾病最早出現的癥狀，就診時多為疾病早期階段，但臨床實踐表明，患者出現黃疸等癥狀時常已屬中晚期[2]。切緣陽性、淋巴結轉移和神經侵犯是壺腹周圍癌PD術后患者預后差的危險因素[15]。能否達到R0切除亦是保證壺腹周圍癌遠期生存率的重要因素。

基于大多數患者未能行嚴格的R0切除，術后復發率較高，近年來TMpE被提出。目前TMpE與經典PD的爭議主要集中于手術操作，如手術時間、術中失血量等，以及術后近期并發癥發生率、遠期生存率等方面。

本研究結果顯示，在切除范圍更大的情況下，TMpE與PD相比手術時間并未延長，術中失血量也無明顯增加，這可能與近年來外科解剖、縫合水平提高有關，為TMpE的安全開展提供了依據。納入文獻中3篇[6,8,10]匯報了淋巴結清掃數量，分析結果顯示TMpE在淋巴結清掃數量上較PD增加，這也是在切除范圍更大情況下的預期結果。3篇[6-8]文獻匯報了R0切除率，結果顯示TMpE較傳統PD具有更高的R0切除率(OR=2.89，95%CI：1.30～6.43，P=0.009)，由此證明無論是在解剖層面還是臨床實踐中，TMpE均具有一定優勢。

PD術后嚴重并發癥包括腹腔感染、胃排空延遲、胰瘺等[16-18]。本研究結果表明，在胃排空延遲與腹腔感染發生率方面，TMpE與PD相比無明顯差異。納入的所有文獻均描述了胰瘺，其中4篇文獻[6-8，10]認為兩種術式之間差異無統計學意義，在納入徐云柯等[9]研究數據后，TMpE的胰瘺發生率明顯高于PD(OR=1.69，95%CI：1.03～2.78，P=0.04)。以往認為殘余胰腺質地及胰管直徑<3 mm是PD術后胰瘺高危因素[19]，考慮本研究納入樣本量有限且均為回顧性分析，故在胰瘺發生率方面需要進一步擴大樣本量進行研究。本研究結果顯示，TMpE與PD兩組膽漏以及總并發癥發生率相比，差異均無統計學意義；兩種術式在住院時間上也無明顯區別，因此TMpE不會給患者帶來額外的經濟負擔。

基于胰頭癌及壺腹周圍癌的生物學特性，二者術后生存率均較低，因此亟待尋找新的臨床解決方案。本研究分析結果提示TMpE術后1年生存率顯著高于傳統PD(OR=2.60，95%CI：1.45～4.69，P=0.001)。

由于不存在解剖學邊界，本研究納入的文獻在胰腺全系膜邊界界定方面有所差異。Kawabata等[6]將胰腺全系膜定義為胰頭及鉤突部與腸系膜上動脈之間的軟組織，包括胰十二指腸下動脈和Treitz筋膜腹側的淋巴、神經、血管以及腸系膜上動脈左側組織、十二指腸第三部、第四部系膜以及近端空腸系膜，Aimoto等[7]研究中的定義與其相近。Xu等[8]定義的標準全系膜切除范圍是以肝總動脈為上界，十二指腸下緣為下界，前界為門靜脈及腸系膜上靜脈后壁，后界為胰十二指腸背側融合筋膜，內界為腹腔動脈干與腸系膜上動脈中點連線。徐云柯等[9]和張迪[10]定義的胰腺全系膜切除范圍相似，其上界為腹主動脈起始上方2 cm處，下界為腸系膜下動脈起始部，腸系膜上靜脈及門靜脈后壁為前界，腹主動脈及下腔靜脈表面為后界，腸系膜上動脈及腹主動脈干右緣為內界。相比之下，傳統的PD僅切除胰頭、胰腺鉤突、十二指腸、近端空腸、膽囊、遠端膽管及遠端胃。

綜上所述，TMpE用于胰頭癌及壺腹周圍癌治療是安全可行的。與傳統PD相比，TMpE可明顯提高R0切除率、淋巴結清掃數量及術后1年生存率，且患者手術時間、術中失血量、住院時間、術后總并發癥發生率均未增加。但為進一步評價TMpE對胰頭癌及壺腹周圍癌的治療效果，仍需要高質量的大樣本隨機對照試驗進行驗證。

本研究存在以下局限性：(1)僅檢索了公開發表的中英文文獻，可能錯過一些其他語言發表的相關研究；(2)總體樣本量相對較小；(3)所納入研究均為回顧性分析，由于患者并未隨機入組，可能導致選擇偏倚致使兩組患者術前基線水平不一致；(4)胰腺全系膜的范圍認定仍需要學界的進一步研究。