基于限制性肝段切除手術的局部治療模式改善結直腸癌術后肝臟寡轉移的預后分析

李 江， 候 宇， 蔡曉蓓， 徐承雷， 易根發(fā)

1 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 a.肝膽外科; b.介入科， 昆明 650032；2 昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院 放療科， 昆明 650181

40%～50%的結直腸癌(colorectal cancer, CRC)患者根治性切除術后將出現肝轉移(colorectal cancer liver metastases, CRLM)，而且大部分病例肝臟是唯一的轉移器官。近年來多個臨床研究[1-3]證實，切除CRLM病灶等的局部治療較單純全身化療可獲得較長存活期，甚至再次獲得腫瘤的根治性治療。但多發(fā)CRLM行肝切除術或其他局部治療后，2年肝內再復發(fā)率可達50%～70%，并且大于50%的CRLM死亡病例與肝臟再轉移相關[4]。因而肝切除對于CRLM的局部治療效果以及病例篩選和手術策略仍存在一些爭議。近年來筆者針對CRLM病例中處于“寡轉移(oligometastases)”狀態(tài)者應用基于限制性肝段切除手術(limited segmental resection，LSR)的局部治療模式，并將其與非手術局部治療比較，顯著改善了患者預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012年1月-2018年12月昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院結直腸癌根治術后肝臟寡轉移的74例患者的資料，分為手術組(n=39)和非手術組(n=35)。納入標準：(1)原發(fā)灶術后病理明確為腺癌；(2)經多學科診療模式判定為肝臟單一器官寡轉移狀態(tài)(同時增強CT和MR或PET/CT明確無肝外病灶；肝轉移灶≤5枚)；(3) 肝功能Child A級，ECOG評分0～1；(4)完成手術或非手術局部治療。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并不能耐受手術的疾病；(3)臨床病歷或隨訪資料不全。

1.2 局部治療流程

1.2.1 基于LSR的模式 主病灶或病灶≥3 cm在某一肝段內則切除相應肝段，若跨越相鄰肝段則聯合相應段/亞段切除。其他<3 cm病灶，若2個或多個病灶間距離≤2 cm則合并切除相應范圍肝段；若單個病灶距離肝包膜≤2 cm則局部楔形切除，否則術中超聲引導下射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)。開腹或腹腔鏡均先超聲定位腫瘤和肝靜脈，確定切肝平面。若擬切除Ⅷ或Ⅴ段，則緊貼肝中靜脈走行的上或下半程劈離肝實質，在其下方尋找結扎相應肝段Glisson鞘；若擬切除Ⅶ或Ⅵ段，側沿肝右靜脈走行上或下半程劈離肝實質，于其下方尋找結扎相應肝段Glisson鞘；若擬切除Ⅳa、Ⅳb，則沿鐮狀韌帶右側逐漸切斷相應肝段Glisson 鞘；若擬切除Ⅱ或Ⅲ段，則在肝圓韌帶左側分別肝外結扎相應段Glisson鞘。大部分段的Glisson 鞘為2～3支亞段支，邊結扎邊觀察，原則是缺血區(qū)域完全包括所有腫瘤范圍，沿缺血線斷肝。若腫瘤緊鄰或推擠血管壁則沿血管壁剝離。楔形切除病灶經超聲定位后，瘤周>1 mm范圍切除；射頻均在超聲引導下，消融范圍為病灶外5～10 mm區(qū)域。完成手術后再次超聲行殘余肝臟掃描，確認無殘留病灶。

1.2.2 非手術方式 RFA在CT或超聲引導下經皮經肝穿刺置入射頻針,消融病灶周5～10 mm范圍。經肝動脈化療栓塞術(TACE)采用經股動脈置管，根據病灶分布超選肝動脈分支，造影劑定位后注入鉑類或絲裂霉素為基礎方案的化療藥物，而后碘油或淀粉微球栓塞。TACE聯合消融者，在TACE治療后1個月內進行。放療采用立體定向體部放射治療技術，高劑量短療程(<7 d)方案。

1.3 隨訪 治療后2～3個月電話、網絡或門診隨訪，截至2019年12月，生存或死于其他疾病按截尾值處理。進展判定采用RECIST 1.1標準，2種影像學檢查或PET/CT提示新發(fā)病灶或非手術治療病灶增大伴強化判定為再復發(fā)或轉移。

1.4 倫理學審查 本研究方案經由昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(批號：2019-科-1201)，患者均簽署知情同意書。

2 結果

2.1 一般資料 手術組39例患者中開腹23例，腹腔鏡16例；術式為單純限制性肝段/亞段切除11例，聯合小病灶楔形切除21例，聯合RFA 7例。非手術組35例中治療方式包括超聲或CT引導RFA聯合TACE 18例，TACE 5例，RFA 9例，立體定向體部放射治療3例。2組間一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 治療及隨訪 手術組：手術時間(332.3±91.9)min；失血量(189.0±108.8)ml；切除病灶數量(3.2±1.4)枚；病灶周切緣≥1 mm陰性病例87.2%(34/39)；術后并發(fā)癥5例，其中出血1例，膽瘺1例，胸腔積液3例，均保守治愈。非手術組： TACE術后肝膿腫1例，RFA術后氣胸1例，保守治愈。全部病例治療后30 d無死亡。治療后再次以鉑類為基礎的系統(tǒng)化療病例2組比較無統(tǒng)計學差異(表1)。

2.3 生存分析 中位隨訪時間37.0(19.5～60.0)個月。手術組與非手術組DFS和OS分別為38(95%CI：31.3～44.9)個月、64(95%CI: 57.6～70.1)個月和27(95%CI: 19.9～34.0)個月、43(95%CI: 36.2～50.0)個月，log-rank檢驗結果顯示差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為6.072、11.685，P值分別為0.014、0.001)(圖1)。手術組與非手術組1年及5年生存率分別為92.3%、41.0%與82.8%、14.3%。

3 討論

CRC切除率高，預后較好，但約50%的患者術后發(fā)生CRLM，且CRLM是其死亡的直接或間接原因[3,5]。因而，CRLM的治療成為延展CRC根治手術療效和預后的研究熱點。近年來，CRLM已不是傳統(tǒng)認為的癌癥晚期，適宜的局部治療仍獲得長期生存。若能R0手術切除，其5年生存率可達42%～51%，已接近無轉移的Ⅲ期CRC根治術后的生存率[6]，甚至有10年總生存率達24.4%和無病生存率21.0%的報道[1]。但按照這些研究的標準，僅有不足20%的CRLM判定為可切除。2017年美國國立綜合癌癥網絡制定的指南[7]提出，不論CRLM的大小、數目和位置，殘肝能夠保留進出血供和膽道引流完整的足夠體積，可作為肝切除指證，而且與傳統(tǒng)切緣≥10 mm的R0切除相比，1 mm陰性切緣的保留肝實質的肝切除術(parenchymalsparing hepatectomy, PSH)可獲得相似的預后，甚至緊貼病灶包膜的pR1切除亦可使患者顯著獲益[8-9]，使CRLM的切除率提高到40%以上，同時術后肝功能不全等嚴重并發(fā)癥率、圍手術期病死率均較傳統(tǒng)解剖性大范圍肝切除顯著降低[8,10]。但這樣擴展的手術指征對于高危復發(fā)人群存在術后2年50%～79%的高復發(fā)率[4]。因而，有多個研究期望找到確切指標來精準指導治療方案的抉擇，但目前臨床實用性強，能判斷CRLM手術預后和指導個體化局部治療的指標仍較缺乏[11-13]。

2016年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)接受了由Hell-man 和 Weichselbaum 于20世紀90年代提出的“寡轉移(oligometastases)”概念，用于描述CRC肝或肺轉移患者介于局限性與廣泛轉移之間，腫瘤生物侵襲性較溫和的潛在可治愈狀態(tài)。并將轉移性CRC分為“寡轉移疾病(oligometastatic diseas,OMD)”和“彌漫性轉移疾病”，其中OMD定義為轉移器官≤2個，轉移病灶≤5個，推薦以手術R0切除為主的局部治療，力爭使患者回到無疾病證據狀態(tài)(on evidence of disease,NED)[14]。也就是說OMD是一種腫瘤生物學可切除狀態(tài)，若此時亦存在外科學可切除，原則上能使患者最大臨床獲益。

表1 2組一般資料比較

筆者科室自2012年以來，針對CRC術后肝臟單一器官寡轉移(colorectal liver oligometastases, CRLOM)的病例，依據病灶大小、位置及分布情況，個體化設計手術方案。針對主病灶或≥3 cm的病灶采用LSR，即逐級結扎相應段或亞段Glisson 鞘后，觀察肝缺血線與瘤灶范圍的吻合情況作為最終切肝平面，即使較大病灶位于左外葉，只要段或擴大段切除能完全包括腫瘤范圍，盡量不切除左外葉。這樣既達到解剖性切除的精準，又能最大程度地保留血供完好的無瘤肝臟，相較PSH推薦的楔形切除，切除的肝組織并不明顯增加，同時避免了不規(guī)則楔形切除時對于肝內較大交通支和回流肝靜脈的取舍難題[15]，減少了殘留缺血或淤血的肝組織后出血和膽瘺的風險。如本組手術病例切緣≥1 mm陰性病例87.2%(34/39)，術后出血及膽瘺各1例，均保守治愈，無圍手術期死亡。但LSR的肝實質創(chuàng)面可能更大且成不規(guī)則形，甚至部分病灶需要從主肝靜脈壁上剝離，而存在R1切除的風險。近年來，有多個研究[16-18]將切緣不足1 mm的R1切緣分為R1Vasc(血管旁)與R1Par(肝實質旁)，對比發(fā)現，R1Vasc的術后生存時間和復發(fā)率與R0切除的病例沒有統(tǒng)計學差異，因而認為“將腫瘤從血管壁剝離”在增加手術切除率的同時并不顯著影響患者的預后。本組存在5例這樣的切緣，隨訪期內3例肝內復發(fā)，但均非切緣旁復發(fā)，這樣的切緣稱為可接受的“0切緣”。

消融治療是僅次于肝切除的常規(guī)局部治療方式，ESMO指南推薦肝臟惡性病灶<3 cm時可考慮消融治療，可獲得與手術R0切除相似的療效[14]。同時，約翰·霍普金斯大學的一項跟蹤調查[19]結果顯示，多發(fā)肝轉移患者，能夠影響手術預后的獨立危險因素是最大病灶的切緣狀態(tài)。因而，針對主病灶或≥3 cm的病灶采用LSR，較小的病灶則根據具體情況，若淺表或緊鄰主干血管、膽管，采用PSH推薦的楔形切除或剜除；較深較小的病灶且消融范圍能達病灶周5～10mm范圍則聯合術中超聲引導RFA。應用“大淺手術切，深小射頻消”的聯合方法既夠減小手術創(chuàng)傷同時獲得NED狀態(tài)。本研究手術組病例的DFS和OS均較非手術組顯著延長，5年總生存率為41.0%，處于文獻報道的20%～51%的上游[8-9,19-20]。另外，兩組病例1年總生存率相似，均較高，除CRC生物學行為較溫和外，在一定程度上也可以推論“寡轉移”狀態(tài)的存在，而使得相對較長時間內暫無新生癌灶的廣泛擴散，但其中仍有9例治療后4～6個月即出現快速進展，1年內死亡，因而具體而確切的CRLOM指標仍有待研究證實。在隨訪期內有5例RFA聯合TACE治療的病例無復發(fā)長期存活，占該治療方式的27.8%(5/18)，但對于具體哪些病例能推薦還有待擴大樣本研究。

綜上所述，目前CRLM的手術治療雖已不受轉移數量和范圍的限制，但擴大的手術適應證需面臨高復發(fā)的比例。若能判斷患者處于CRLOM狀態(tài)，基于LRS的局部治療模式既可最大限度保留有效肝實質減少手術創(chuàng)傷又能使患者確切獲得NED，較非手術局部治療能夠有最佳臨床獲益。