活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的臨床研究

李婷 鄭寶林 葉美杏

[摘要] 目的 探討活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎（RA）的臨床效果。 方法 選擇2017年1月～2018年12月廣東省佛山市中醫院收治的RA患者85例，依照隨機數字表法將其分為對照組（43例）和觀察組（42例）。對照組采用甲氨蝶呤治療，觀察組采用活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療，兩組均連續治療12周。治療后進行臨床療效評價。比較兩組的關節腫脹個數、關節壓痛個數、晨僵時間及雙手握力。比較兩組治療前后的類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）、基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平及治療過程中的不良反應。 結果 觀察組的臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療后關節腫脹個數、關節壓痛個數均少于治療前，晨僵時間短于治療前，雙手握力高于治療前（P < 0.05），且觀察組上述指標改善情況均優于對照組（P < 0.05）。兩組治療后RF、ESR及CRP水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組低于對照組（P < 0.05）。兩組治療后血清MMP-1、MMP-3水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組明顯低于對照組（P < 0.05）。兩組治療過程中均無嚴重的不良反應發生。 結論 活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療RA的臨床效果顯著，能明顯改善臨床癥狀，降低血清MMP-1、MMP-3水平，且安全性較好。

[關鍵詞] 類風濕關節炎;活絡通痹丸;甲氨蝶呤;療效

[中圖分類號] R274 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）07（a）-0128-05

[Abstract] Objective To explore clinical efficacy of Huoluo Tongbi Pills combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）. Methods Eighty-five patients with RA admitted to Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2017 to December 2018 were divided into control group （43 cases） and observation group （42 cases） according to the random number table method. Control group was treated with Methotrexate， while observation group was treated with Huoluo Tongbi Pills combined with Methotrexate. Two groups were treated for 12 weeks. Clinical efficacy was evaluated after treatment. The joint swelling number， joint tenderness number， morning stiffness times and hands grip strengths were compared between two groups. The levels of rheumatoid factors （RF）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， matrix metalloproteinase-1 （MMP-1） and matrix metalloproteinase-3 （MMP-3） of two groups were compared before and after treatment. The adverse reactions of two groups during treatment were compared. Results Total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the number of joint swelling and joint tenderness in two groups were less than those before treatment， the time of morning stiffness was shorter than that before treatment， and the hand grip strength was higher than that before treatment （P < 0.05）; the improvement of the above indexes in observation group was better than that in control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of RF， ESR and CRP in two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and those in observation group were lower than those in control group （P < 0.05）. The levels of MMP-1 and MMP-3 in two groups after treatment were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the level in observation group was significantly lower than that in control group （P < 0.05）. During treatment， there was no serious adverse reactions of two groups. Conclusion Huoluo Tongbi Pills combined with Methotrexate in the treatment of RA has a good efficacy， it can improve the clinical symptoms， reduce the serum levels of MMP-1 and MMP-3， and has good safety.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Huoluo Tongbi Pills; Methotrexate; Efficacy

類風濕關節炎（RA）是一種臨床常見的全身性免疫疾病，其主要特征為全身多發性小關節腫痛、關節滑膜炎，臨床主要表現為對稱性關節晨僵、腫痛，甚至畸形，能累及全身含有滑膜組織的所有關節，尤其好發于手和足部，具有病情易反復、致殘率高的特點[1]。RA多發生在女性群體，在我國的發病率高達0.4%，且近年來的發病率越來越高，對患者及其家庭帶來極大的負擔[2]。目前，臨床治療RA主要采用控制風濕病情和延緩風濕病情的措施，其中甲氨蝶呤是最常用的藥物，能有效改善臨床癥狀，且有價格低廉的優勢，然而對于部分患者的療效仍然不甚理想，且病情容易反復[3]。近年來，中醫藥在治療RA方面的應用受到人們的廣泛關注。中醫認為，RA的病機為風寒濕熱入侵機體導致痹阻經絡，故治療應以通絡活血、行氣理氣為宜[4]。活絡通痹丸是廣東省佛山市中醫院（以下簡稱“我院”）自制丸劑，方中含有鹿骨、制鱉甲、川牛膝、全當歸、制乳香、制沒藥、川芎、肉桂心、羌活、雞血藤、桑枝等多種中藥成分，有祛風通絡、溫經散寒、補益氣血之功效[5]。本研究主要探討活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療RA的臨床效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入對象為符合納入標準的我院85例RA患者，納入時間為2017年1月～2018年12月。納入標準：①西醫診斷標準符合《類風濕關節炎分類標準（2010年版）》中的相關規定[6];②中醫診斷標準參照《中醫病證診斷療效標準》[7]中的標準，且辨證分型為濕熱痹阻型;③受損關節功能分級為Ⅰ～Ⅲ級;④年齡≥18歲;⑤患者知情同意;⑥配合度好。排除標準：①伴有嚴重關節畸形;②局部關節皮膚潰爛、外傷;③妊娠或哺乳期婦女;④伴有血液系統疾病、心肌梗死、肝腎功能障礙等嚴重內科疾病。依照隨機數字表法將所有患者分為觀察組和對照組，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準實施。

1.2 治療方法

對照組給予常規治療，具體為：甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，規格：2.5 mg/片，生產批號：20161008），口服，10 mg/次，1次/周;雷公藤多苷片（上海復旦復華藥業有限公司，規格：10 mg/片，生產批號：161204），口服，20 mg/次，3次/d;來氟米特（大連美羅大藥廠，規格：10 mg/片，生產批號：160820），口服，20 mg/次，1次/d。觀察組在對照組的基礎上聯合活絡通痹丸治療，該丸為我院自制丸劑，方中含有鹿骨3 g、制鱉甲10 g、川牛膝15 g、全當歸20 g、制乳香10 g、制沒藥10 g、川芎10 g、肉桂心5 g、羌活10 g、雞血藤30 g、桑枝30 g，將上述藥物打粉，提取，烘干磨粉，混勻，加蜜糖、酒制成丸，7.5 g/丸，1丸/次，2次/d。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標

①評價兩組的臨床療效。②觀察兩組的臨床癥狀情況，包括關節腫脹個數、關節壓痛個數、晨僵時間及雙手握力。③由同一名醫師采集所有患者的靜脈血2 mL，患者需在空腹狀態下，設置離心機參數：轉速2000 r/min、離心半徑13.5 cm、離心時間15 min，分離上清，將上清放置于冷藏環境中保存備用。檢測兩組治療前后的類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）及基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平，RF、CRP水平的檢測采用免疫比濁法，檢測試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司（生產批號：20160815、20161027）;ESR的檢測采用魏氏法，檢測儀器為ESR-30型全自動動態血沉儀（生產批號：20150116）;MMP-1、MMP-3水平檢測采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA），試劑盒均購自上海博湖生物科技有限公司（生產批號：20161024、20160709）。④觀察兩組治療過程中不良反應的發生情況。

1.4 療效判定標準

①臨床控制：臨床癥狀徹底消失，實驗室指標恢復正常;②顯效：臨床癥狀大部分消失或減輕，實驗室指標明顯好轉;③有效：臨床癥狀有所減輕，實驗室指標有所好轉;④無效：未達到有效標準[8]。總有效率=（臨床控制+顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

數據處理軟件采用SPSS 19.0，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀情況比較

兩組治療前關節腫脹個數、關節壓痛個數、晨僵時間和雙手握力比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后關節腫脹個數、關節壓痛個數均少于治療前，晨僵時間短于治療前，雙手握力高于治療前（P < 0.05），且觀察組上述指標改善情況均優于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后RF、ESR及CRP水平比較

兩組治療前RF、ESR及CRP水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后RF、ESR及CRP水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組低于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療前后血清MMP-1、MMP-3水平比較

兩組治療前血清MMP-1、MMP-3水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后血清MMP-1、MMP-3水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組明顯低于對照組（P < 0.05）。見表5。

2.5 安全性評價

兩組治療過程中均未見嚴重的不良反應發生，觀察組有1例輕微胃腸道反應，對照組有1例出現輕微皮疹，均未給予治療措施自行消退，不影響治療方案的進行。

3 討論

目前，RA的發病機制尚不明確，其病理表現為關節滑膜的慢性炎癥和血管翳的形成，甚至關節內肌腱和韌帶的細胞外基質，從而導致關節畸形，引發關節功能障礙甚至喪失[9-12]。甲氨蝶呤是臨床上治療RA的最常用藥物，能通過抑制二氫葉酸還原酶和甲基轉移酶的活性來發揮免疫抑制和抗炎的作用，同時聯用非甾體類抗炎藥，能有效改善臨床癥狀，緩解病情，然而常規西藥聯用的療效并不理想[13-14]。中醫認為，RA屬“痹癥”范疇，是由于風寒濕熱外邪入侵機體經絡、關節及筋骨，導致氣血運營受阻，以致筋脈關節失養，關節發生腫痛、僵直、酸麻、活動障礙，故治療應以宣痹通絡、清熱利濕為宜[15]。活絡通痹丸中含有的鹿骨具有強筋骨、除風濕之效，制鱉甲具有軟堅散結、滋陰潛陽之效，川牛膝具有通利關節、祛風除濕、通絡活血之效，川芎、全當歸、制乳香、制沒藥、雞血藤具有祛瘀止痛、通絡活血之效，肉桂心具有散寒止痛、活血通經之效，羌活具有解表散寒、祛風勝濕、活絡止痛之效，桑枝具有祛風濕、利關節之效。諸藥合用，共同發揮通絡活血、祛瘀止痛、通利關節之效[16]。

本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組（P < 0.05）;觀察組治療后關節腫脹個數、關節壓痛個數均少于對照組，晨僵時間短于對照組，雙手握力高于對照組（P < 0.05）;觀察組治療后RF、ESR、CRP水平均明顯低于對照組（P < 0.05）。提示活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療RA的臨床效果顯著，能明顯改善臨床癥狀。RF、ESR、CRP是常見的反映風濕病病情的指標，三者的水平與RA的病情程度呈正比[17]。RF最早發現于RA患者血清中，具有較高的敏感性，然而特異性較差，在多種免疫性疾病中都會有升高[18-19]。ESR水平的反應遲緩，但其水平對RA病情的評價及預后評估有重要作用[20]。CRP是常見的炎性因子，其水平在RA急性期有明顯的升高，在緩解期有所降低，能用于RA的診斷和療效評價[21]。活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療RA有協同增效的作用，甲氨蝶呤的起效較慢，在治療開始的前幾周效果并不明顯，對臨床癥狀的緩解不甚理想，對抑制血管翳侵蝕骨的作用也較差，在治療5周后才逐漸有明顯的作用;活絡通痹丸能清除體內風濕、風熱，糾正血虛以治本，從而活血化瘀、行氣理氣以治標，在治療初期就能緩解臨床癥狀，兩種藥物階段性互補，協同抑制類風濕的活動水平，逆轉關節損傷，從而緩解病情[22]。本研究結果顯示，觀察組治療后MMP-1、MMP-3水平均明顯低于對照組（P < 0.05）。提示活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療RA，能明顯降低血清MMP-1、MMP-3水平。MMPs是細胞外基質降解的重要因子，在RA的發生、發展中有重要作用，其中MMP-1和MMP-3是引起軟骨降解的最主要蛋白酶，與RA密切相關[23-25]。有研究表明，早期RA血清中MMP-1和MMP-3水平與病情的嚴重程度及功能損害程度呈正相關[26-28]。因此由本研究結果推測，活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療RA可能通過降低血清MMP-1、MMP-3水平來發揮療效，然而具體的作用機制尚未進行深入研究，后續將開展進一步的研究工作。另外本研究結果顯示，兩組治療過程中均無嚴重的不良反應發生，提示活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療RA的不良反應少，安全性較好。

綜上所述，活絡通痹丸聯合甲氨蝶呤治療RA的臨床效果顯著，能明顯改善臨床癥狀，降低血清MMP-1、MMP-3水平，且安全性較好。

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（收稿日期：2020-02-19）