手術聯合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫效果的meta分析

甘燕玲 鄧煜二 張志強

[摘要] 目的 系統評價手術聯合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的臨床效果。 方法 計算機檢索萬方、CNKI、CBM、PubMed、Embase、Web of Science數據庫，檢索期限為各數據庫建庫至2019年5月，納入手術聯合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的隨機對照試驗。使用RevMan 5.3軟件對有效率、并發癥發生率、復發率等結局指標進行meta分析。 結果 最終納入16篇文獻。meta分析結果顯示，治療組有效率高于對照組（OR = 5.74，95%CI：3.83，8.62，P < 0.05），治療組CSS評分低于對照組（MD = -4.37，95%CI：-5.17，-3.57，P < 0.05），治療組感染發生率低于對照組（OR = 0.22，95%CI：0.10，0.46，P < 0.05），治療組顱內氣腫發生率低于對照組（OR = 0.19，95%CI：0.08，0.45，P < 0.05），治療組腦損傷發生率低于對照組（OR = 0.12，95%CI：0.04，0.36，P < 0.05），治療組復發率低于對照組（OR = 0.06，95%CI：0.03，0.15，P < 0.05）。兩組血腫量增加發生率、肝腎功能異常發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 手術聯合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫臨床效果確切，且復發率和并發癥發生率相對較低，但尚需高質量、大樣本的多中心隨機臨床試驗加以驗證。

[關鍵詞] 慢性硬膜下血腫;阿托伐他汀;手術;meta分析

[中圖分類號] R651.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）07（b）-0070-07

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical effect of operation combined with Atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma. Methods Wanfang， CNKI， CBM， PubMed， Embase and Web of Science databases were searched by computer and the retrieval period was from biuilding database to May 2019. Randomized controlled trials of operation combined with Atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma were included. Meta-analysis was conducted on outcome indicators such as efficiency， incidence of complications and recurrence rate with RevMan 5.3 software. Results Finally， 16 literatures were included. The results of meta analysis showed that the effective rate of treatment group was higher than that of control group （OR = 5.74. 95%CI： 3.83， 8.62， P < 0.05）， CSS scores in treatment group was lower than that in control group （MD = -4.37， 95%CI： -5.17， -3.57， P < 0.05）， the incidence of infection in treatment group was lower than that of control group （OR = 0.22， 95%CI： 0.10， 0.46， P < 0.05）， the incidence of intracranial emphysema in treatment group was lower than that in control group （OR = 0.19， 95%CI： 0.08， 0.45， P < 0.05）， the incidence of brain injury in treatment group was lower than that in control group （OR = 0.12， 95%CI： 0.04， 0.36， P < 0.05） and the recurrence rate in treatment group was lower than that in control group （OR = 0.06， 95%CI： 0.03， 0.15， P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of the increase of hematoma and the incidence of hepatic and renal dysfunction between treatment group and control group （P > 0.05）. Conclusion Operation combined with Atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma has a definite clinical effect. However， it needs to be verified by multi-center randomized clinical trials with high quality and large samples in the future.

[Key words] Chronic subdural hematoma; Atorvastatin; Surgery; Meta analysis

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經外科常見的臨床疾病之一，約占外傷性顱內血腫的40%，好發于老年人。據統計，65歲以下患者發生率近3.4/10萬，而65歲以上患者發生率達8/10萬～58/10萬[1]。當患者血腫較大或有明顯癥狀時，臨床上首選手術治療，包括開顱術、鉆孔引流術、經皮螺旋鉆引流術和內鏡手術等[2-4]，但單純手術治療術后復發率及并發癥如感染、顱內氣腫、腦損傷等發生率較高。2014年國內一項多中心前瞻性臨床隨機對照試驗[5]證實，阿托伐他汀對CSDH具有確定的治療作用。隨之很多臨床研究報道手術聯合阿托伐他汀治療CSDH能夠提高效果和生存質量，降低復發率和并發癥發生率。然而這些研究大多為小樣本臨床試驗，報道的真實性和方法學可靠性亦缺乏客觀評價，說服力難免不足。本研究旨在通過循證醫學的方法，按照Cochrane系統評價的標準對已發表的相關文獻進行方法學分析和質量評價，系統評價手術聯合阿托伐他汀治療CSDH的臨床效果，為指導CSDH的治療提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 檢索方法與策略

計算機系統檢索萬方、CNKI、CBM、PubMed、Embase和Web of Science相關文獻，檢索期限為各數據庫建庫至2019年5月。以“硬膜下血腫”“硬膜下出血”“阿托伐他汀”“阿托伐他汀鈣”“Hematoma，Subdural”“Atorvastatin”為中英文主題詞，同時結合各自相關自由詞進行檢索。

1.2 納入標準

①患者均經頭顱CT或MRI檢查，符合CSDH的診斷標準[6];②臨床隨機對照試驗并以觀察臨床療效為主要目的;③治療組以手術聯合阿托伐他汀作為干預措施;④對照組采用單純手術治療;⑤兩組的基線情況類似，具有可比性;⑥臨床療效參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[7]中CSDH的評定標準，文獻中采用痊愈、顯效、有效和無效等療效指標。

1.3 排除標準

①原文獻采用自身對照;②對照組采用手術以外的干預措施;③單純的描述性研究;④未公布具體療效指標的臨床研究;⑤動物實驗、綜述、個案等非臨床試驗研究。

1.4 文獻篩選和數據提取

依據本研究所制訂的納入與排除標準，采用Note Express軟件進行文獻查重、去重后，由2名研究者獨立篩選文獻、提取數據，完成后再交叉核對，遇到分歧則共同討論，若仍意見不一則由第3名研究者決定是否將其納入。按照設計好的數據提取表提取數據。

1.5 文獻質量的評價

對符合納入標準的文獻使用Cochrane協作網的風險偏倚評估工具進行文獻質量評價，包括隨機序列產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結局的盲法評價、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚等方面內容。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.3統計學軟件進行數據分析，二分類變量選取比值比（OR），連續型變量選取均數差（MD），兩者均選用95%可信區間（CI）。對納入的所有研究進行異質性檢驗，以I2評價異質性的大小，用固定效應模型（P ≥ 0.10，I2 < 50%）或隨機效應模型（P < 0.10，I2 ≥ 50%）進行meta分析。對納入文獻使用“倒漏斗圖”分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻特征

本研究最終納入符合標準文獻16篇[8-23]，共1281例患者，試驗組643例，對照組638例。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本情況見表1。

2.2 納入文獻質量評價

全部納入研究均提及隨機分組，其中6篇[9-10，13，17-18，20]采用隨機數字表法，1篇[21]采用抽簽法，其余研究未提及具體隨機分配方法;1篇[14]提及雙盲法，其余研究均未提及盲法;全部納入研究均未提及是否采用分配隱藏，未描述受試者的失訪或退出情況，均無選擇性報道研究結果，不清楚是否存在其他偏倚;所有納入研究基線情況相似，均具有可比性;對納入文獻質量采用風險偏倚評估工具進行評價。見圖2。

2.3 meta分析結果

2.3.1 有效率

16篇[8-23]均報道了有效率，異質性檢驗（P = 0.93，I2 = 0%）提示所納入研究具有同質性，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，治療組有效率（95.0%，611/643）高于對照組（77.4%，494/638），差異有統計學意義（OR = 5.74，95%CI：3.83，8.62，P < 0.05）。見圖3。

2.3.2 生活質量評價

2.3.2.1 日常生活能力 ?12篇[8-12，14，16-21]報道了ADL評分，異質性檢驗（P < 0.01，I2 = 93%）提示所納入研究存在重度異質性，且無法判斷異質性來源，故放棄進行meta分析。

2.3.2.2 神經功能缺損情況 ?3篇[10，19-20]報道了患者以CSS評分為指標的神經功能缺損情況，異質性檢驗結果（P = 0.24，I2 = 29%）提示所納入研究存在輕度異質性，采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，治療組CSS評分低于對照組，差異有統計學意義（MD = -4.37，95%CI：-5.17，-3.57，P < 0.05）。見圖4。

2.3.3 并發癥發生情況

2.3.3.1 感染發生率 ?9篇[8-9，11，13，16-19，22]報道了患者感染發生情況，meta分析結果顯示：治療組感染發生率（1.5%，6/410）低于對照組（8.3%，34/411），差異有統計學意義（OR = 0.22，95%CI：0.10，0.46，P < 0.05）。見圖5。

2.3.3.2 顱內氣腫發生率 ?9篇[8-9，11，13，16-19，22]報道了患者顱內氣腫發生情況，meta分析結果顯示：治療組顱內氣腫發生率（0.7%，3/410）低于對照組（6.8%，28/411），差異有統計學意義（OR = 0.19， 95%CI：0.08，0.45，P < 0.05）。見圖6。

2.3.3.3 腦損傷發生率 ?8篇[8-9，11，16-19，22]描述了患者腦損傷發生情況，采用固定效應模型進行meta分析顯示：治療組腦損傷發生率（0%，0/366）低于對照組（7.1%，26/367），差異有統計學意義（OR = 0.12，95%CI：0.04， 0.36，P < 0.05）。見圖7。

2.3.3.4 血腫量增加發生率 ?7篇[8-9，11，13，17-19]描述了患者血腫量增加的發生情況，meta分析結果顯示：治療組血腫量增加發生率為（2.2%，6/274），對照組為（4.4%，12/275），比較差異無統計學意義（OR = 0.51，95%CI：0.20，1.34，P > 0.05）。見圖8。

2.3.3.5 肝腎功能異常發生率 ?7篇[8-9，11，13，17-19]描述了肝腎功能異常發生情況， meta分析結果提示，治療組肝腎功能異常發生率為2.6%（7/274），對照組為0.7%（2/275），比較差異無統計學意義（OR = 2.04，95%CI：0.69，6.03，P > 0.05）。見圖9。

2.3.4 復發率

8篇[8-11，17-19，22]報道了患者的復發情況，采用固定效應模型進行meta分析顯示：治療組復發率（0.8%，3/375）低于對照組（19.9%，75/376），差異有統計學意義（OR = 0.06，95%CI：0.03，0.15，P < 0.05）。見圖10。

2.3.5 發表偏移分析

漏斗圖左右對稱性稍差，提示納入的文獻可能有潛在的發表偏倚。見圖11。

3 討論

CSDH的出血來源和發病機制尚未完全清楚，目前潛在病理機制被認為是局部炎癥和異常血管的形成[24]，這種血管生成反應導致新膜的形成并引起局部反復微出血。阿托伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，臨床主要作為降脂藥使用，最近研究[25]顯示，其對CSDH具有確切的療效且安全性較高，可作為血腫較小且病情較輕患者手術的良好替代，機制可能與阿托伐他汀促進新生血管新膜的成熟、抑制炎癥有關[26-27]：成熟血管的形成可減少血管滲漏從而防止血腫進展，同時也能促進硬膜下血腫的吸收;通過減少中性粒細胞計數來抑制炎癥可改善局部微環境，減輕水腫。其他藥物[24]如血管緊張素轉換酶抑制劑、類固醇、氨甲環酸等對慢性硬膜下血腫有一定作用，但這些藥物存在不足如類固醇不良反應較大、氨甲環酸具有較高致血栓風險等，故臨床應用較少。手術干預是血腫較大患者的首選治療方式，但高復發率讓不少患者面臨二次手術的痛苦。一項回顧性研究[28]顯示，圍術期應用阿托伐他汀與CSDH低復發率顯著相關，因此手術聯合阿托伐他汀或許是這類患者更合適的選擇。

本研究共納入16篇[18-23]隨機對照試驗，考察的指標包括有效率、神經功能缺損情況、各種并發癥的發生率及復發率等，以期全面評價手術聯合阿托伐他汀治療CSDH的效果。結果顯示，治療組在有效率、神經功能缺損改善情況方面均優于對照組，而各種并發癥發生率及總體復發率均低于對照組。阿托伐他汀常見不良反應為肝腎功能損害，而本研究結果顯示，治療組治療后肝腎功能異常發生率稍高于對照組，但比較差異無統計學意義（P > 0.05），但臨床使用時仍建議定期檢測肝腎功能。

由于存在一些客觀原因，本研究結果具有一定的局限性：納入的文獻質量偏低;較多研究未提及具體隨機分配方法、分配隱藏及盲法，可能存在選擇性偏倚和實施性偏倚;倒漏斗圖提示可能存在潛在發表偏倚，考慮陽性結果文章相對容易發表的情況，故可能存在對真實值的過高估計。

綜上所述，手術聯合阿托伐他汀治療CSDH效果確切，可在臨床中推廣應用。但受納入文章的質量限制，本研究結論尚待高質量及大樣本的多中心隨機臨床試驗加以驗證。

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（收稿日期：2019-12-13）