缺血修飾白蛋白、纖維蛋白原與慢性阻塞性肺疾病急性加重期病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性

宋衛(wèi)珍 周曉婷 鄭江南 胡曉蘊(yùn) 吳巧珍

(南通大學(xué)附屬吳江醫(yī)院呼吸科，江蘇 蘇州 215200)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種氣流受限不完全可逆的慢性氣道炎癥性疾病〔1，2〕。在COPD患者中，COPD急性加重期(AECOPD)病死率高，臨床急需一些簡單、便捷的檢驗(yàn)方法評(píng)估AECOPD患者病情的嚴(yán)重程度，以提供更加有效的治療方案。研究表明，缺血修飾白蛋白(IMA)是一種與炎癥、氧化應(yīng)激有關(guān)的重要生物標(biāo)志物，當(dāng)機(jī)體在缺血、缺氧、炎癥等情況下，人血白蛋白氨基末端可出現(xiàn)缺失或乙酰化而形成IMA〔3〕。纖維蛋白原(FIB)是血漿中的一種急性時(shí)相蛋白〔4〕，在感染、應(yīng)激等情況下可升高，是反映系統(tǒng)性炎癥的有效指標(biāo)。COPD患者炎癥不僅局限在氣道內(nèi)，同時(shí)亦表現(xiàn)為全身炎癥狀態(tài)，存在慢性氣道炎癥的全身效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB與AECOPD患者COPD評(píng)估測(cè)試量表(CAT)評(píng)分有正相關(guān)性〔5〕，目前暫無AECOPD患者血清IMA水平與CAT評(píng)分、改良英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)呼吸困難指數(shù)(mMRC)分級(jí)之間的相關(guān)性研究，本研究探討AECOPD患者血IMA、FIB水平的差異及其與AECOPD患者臨床癥狀評(píng)分的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 收集2016年5月至2018年6月南通大學(xué)附屬吳江醫(yī)院呼吸科門診及住院就診的COPD患者63例，診斷符合2017版COPD診治指南〔6〕〔有咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀，排除肺炎、典型支氣管擴(kuò)張、肺部腫瘤及其他肺部疾病，吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%〕，其中穩(wěn)定期COPD組26例、AECOPD組(患者入院后完善CAT、mMRC評(píng)分)37例，排除合并呼吸衰竭、慢性肺源性心臟病的COPD患者，排除有其他器質(zhì)性心臟病、心功能不全、嚴(yán)重肝功能不全(包括血清白蛋白<20 g/L或>55 g/L)、嚴(yán)重腎功能不全等疾病的患者。所有入組對(duì)象近2 w內(nèi)接受華法林等抗凝治療。以同期健康體檢的47人為健康對(duì)照組。健康對(duì)照組男21例，女26例，年齡60～90〔平均(73.26±6.64)〕歲；穩(wěn)定期COPD組男22例，女4例，年齡61～88〔平均(72.19±6.59)〕歲；AECOPD組男30例，女7例，年齡62～86〔平均(73.62±6.63)〕歲；三組年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.69)。健康對(duì)照組性別與穩(wěn)定期COPD組及AECOPD組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，而穩(wěn)定期COPD組和AECOPD組性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.72)。

1.2血標(biāo)本 抽取靜脈血5 ml于分離膠促凝管中靜置30 min，再在低速冷凍離心機(jī)以3 000 r/min離心5 min，根據(jù)IMA試劑盒(中國美康生物科技股份有限公司)檢測(cè)要求，在采樣后2 h內(nèi)完成血清IMA檢測(cè)，并獲得結(jié)果。同時(shí)抽取靜脈血4 ml(抗凝劑與血的體積比為1∶9)于內(nèi)置109mmol/L枸櫞酸鈉抗凝劑的真空抽血管，在低速冷凍離心機(jī)以3 000 r/min離心15 min，吸取血漿后按照FIB測(cè)定希森美康醫(yī)用電子(上海)有限公司試劑說明書檢測(cè)。

1.3CAT評(píng)分和mMRC評(píng)分 評(píng)估癥狀CAT評(píng)分〔6〕包含8個(gè)方面：咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或爬一層樓梯時(shí)是否喘不過氣、在家里的任何活動(dòng)是否受COPD的影響、在患肺病情況下是否有信心外出、睡眠、精力旺盛情況。每項(xiàng)0～5分，患者根據(jù)自身癥狀逐項(xiàng)進(jìn)行評(píng)估，最后統(tǒng)計(jì)總分。mMRC分級(jí)〔6〕根據(jù)改良英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)的問卷完成，分為5級(jí)：0級(jí)是僅在費(fèi)力運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)呼吸困難；1級(jí)是平地快步行走或步行爬小坡時(shí)出現(xiàn)氣短；2級(jí)是平地行走時(shí)比同齡人慢或需要停下來休息；3級(jí)是平地行走100 m左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣；4級(jí)是因嚴(yán)重呼吸困難以至于不能離開家，或在穿衣服、脫衣服時(shí)出現(xiàn)呼吸困難。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行單因素方差分析、LSD-t檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)性分析、Pearson相關(guān)性分析、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1三組IMA、FIB比較 IMA、FIB水平在健康對(duì)照組、穩(wěn)定期COPD組及AECOPD組逐漸增高，且各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組間IMA、FIB比較

2.2相關(guān)性 AECOPD組IMA與CAT總分呈正相關(guān)(r=0.71，P<0.001)，與mMRC分級(jí)呈正相關(guān)(r=0.45，P<0.01)；FIB與CAT總分呈正相關(guān)(r=0.37，P<0.05)，與mMRC分級(jí)呈正相關(guān)(r=0.40，P<0.05)。AECOPD組CAT評(píng)分與mMRC分級(jí)呈中度正相關(guān)性(r=0.68,P<0.001)。AECOPD組血清IMA與血漿FIB水平均呈正相關(guān)(r=0.32,P<0.001)。

3 討 論

COPD是一種常見的、高致病率和高致殘率的慢性呼吸道疾病〔7〕。研究發(fā)現(xiàn)CAT評(píng)分對(duì)AECOPD病情嚴(yán)重程度、健康狀況起到了很好的評(píng)估作用〔8〕。但因CAT評(píng)分受文化水平、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等多種因素影響，且CAT評(píng)分、mMRC評(píng)分均存在明顯的主觀意向，所以在臨床上能找到一些比較客觀的生物學(xué)標(biāo)志物，結(jié)合臨床癥狀評(píng)分能更好地評(píng)估AECOPD病情嚴(yán)重程度。

COPD的實(shí)質(zhì)是氣道和肺組織的慢性非特異性炎癥反應(yīng)，炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)是COPD發(fā)病的核心機(jī)制。IMA是組織在缺血缺氧、炎癥等情況下釋放的產(chǎn)物，使循環(huán)血液中部分人血清白蛋白的氨基末端與過渡金屬(如鈷、銅、鎳等)結(jié)合力下降而形成。本研究與Can等〔9〕及韓慶偉〔10〕的研究相一致。研究證明，在COPD患者氣道內(nèi)存在較多中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集〔11〕，釋放大量炎癥因子并產(chǎn)生大量氧自由基等物質(zhì)，上述氧自由基通過作用于COPD患者人血白蛋白氨基末端，使末端氨基酸結(jié)果改變，導(dǎo)致外周血IMA水平增加。在COPD患者出現(xiàn)病情急性加重時(shí)，局部氣道炎癥加劇，氣道中大量的中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞進(jìn)一步趨化及活化，氧自由基釋放量亦出現(xiàn)明顯增加，通過彌散作用從局部進(jìn)入外周血，使得AECOPD患者血清IMA水平增加。

FIB是在炎癥等刺激下，肝細(xì)胞分泌的一種急性時(shí)相蛋白，Gan等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB除了可以預(yù)計(jì)血液高凝作用外，還是肺組織損傷的一項(xiàng)指標(biāo)，目前已作為普遍使用的一項(xiàng)系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞也可合成FIB〔13〕。COPD患者存在慢性氣道炎癥，肺泡上皮受炎癥刺激后，增多的FIB進(jìn)入血循環(huán)，使得COPD患者外周血FIB水平較對(duì)照組高，且AECOPD患者受感染等因素影響，氣道炎癥加重，加重的氣道炎癥發(fā)生外溢可導(dǎo)致FIB等系統(tǒng)性炎癥進(jìn)一步增多。AECOPD患者FIB水平增高亦可能與AECOPD患者存在缺氧、二氧化碳潴留、酸中毒等情況有關(guān)，在上述情況下AECOPD患者出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，使得內(nèi)皮下的微纖維暴露，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，在凝血酶產(chǎn)生增多的情況下纖溶酶增多，最終導(dǎo)致FIB明顯增加。

研究發(fā)現(xiàn)IMA與性別無關(guān)〔14〕，60歲以上人群FIB亦與性別無關(guān)〔15〕，因此在本次研究中雖然對(duì)性別的選擇無法做到無顯著性差異，但選擇的患者均在60歲以上，所以病例選擇并不影響IMA、FIB的檢測(cè)，對(duì)本研究結(jié)果及意義影響不大。

CAT評(píng)分是目前公認(rèn)的評(píng)估COPD病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)〔8〕，所以IMA被認(rèn)為是評(píng)判AECOPD患者臨床癥狀嚴(yán)重程度的一項(xiàng)指標(biāo)。FIB亦可以作為評(píng)判AECOPD患者臨床癥狀嚴(yán)重程度的一項(xiàng)指標(biāo)，同時(shí)IMA可望作為評(píng)估AECOPD臨床癥狀嚴(yán)重程度的指標(biāo)。