缺血修飾白蛋白、纖維蛋白原與慢性阻塞性肺疾病急性加重期病情嚴重程度的相關性

宋衛珍 周曉婷 鄭江南 胡曉蘊 吳巧珍

(南通大學附屬吳江醫院呼吸科，江蘇 蘇州 215200)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種氣流受限不完全可逆的慢性氣道炎癥性疾病〔1，2〕。在COPD患者中，COPD急性加重期(AECOPD)病死率高，臨床急需一些簡單、便捷的檢驗方法評估AECOPD患者病情的嚴重程度，以提供更加有效的治療方案。研究表明，缺血修飾白蛋白(IMA)是一種與炎癥、氧化應激有關的重要生物標志物，當機體在缺血、缺氧、炎癥等情況下，人血白蛋白氨基末端可出現缺失或乙?；纬蒊MA〔3〕。纖維蛋白原(FIB)是血漿中的一種急性時相蛋白〔4〕，在感染、應激等情況下可升高，是反映系統性炎癥的有效指標。COPD患者炎癥不僅局限在氣道內，同時亦表現為全身炎癥狀態，存在慢性氣道炎癥的全身效應。研究發現，FIB與AECOPD患者COPD評估測試量表(CAT)評分有正相關性〔5〕，目前暫無AECOPD患者血清IMA水平與CAT評分、改良英國醫學研究理事會呼吸困難指數(mMRC)分級之間的相關性研究，本研究探討AECOPD患者血IMA、FIB水平的差異及其與AECOPD患者臨床癥狀評分的相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2016年5月至2018年6月南通大學附屬吳江醫院呼吸科門診及住院就診的COPD患者63例，診斷符合2017版COPD診治指南〔6〕〔有咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀，排除肺炎、典型支氣管擴張、肺部腫瘤及其他肺部疾病，吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%〕，其中穩定期COPD組26例、AECOPD組(患者入院后完善CAT、mMRC評分)37例，排除合并呼吸衰竭、慢性肺源性心臟病的COPD患者，排除有其他器質性心臟病、心功能不全、嚴重肝功能不全(包括血清白蛋白<20 g/L或>55 g/L)、嚴重腎功能不全等疾病的患者。所有入組對象近2 w內接受華法林等抗凝治療。以同期健康體檢的47人為健康對照組。健康對照組男21例，女26例，年齡60～90〔平均(73.26±6.64)〕歲；穩定期COPD組男22例，女4例，年齡61～88〔平均(72.19±6.59)〕歲；AECOPD組男30例，女7例，年齡62～86〔平均(73.62±6.63)〕歲；三組年齡無統計學差異(P=0.69)。健康對照組性別與穩定期COPD組及AECOPD組均存在統計學差異(P<0.001)，而穩定期COPD組和AECOPD組性別無統計學差異(P=0.72)。

1.2血標本 抽取靜脈血5 ml于分離膠促凝管中靜置30 min，再在低速冷凍離心機以3 000 r/min離心5 min，根據IMA試劑盒(中國美康生物科技股份有限公司)檢測要求，在采樣后2 h內完成血清IMA檢測，并獲得結果。同時抽取靜脈血4 ml(抗凝劑與血的體積比為1∶9)于內置109mmol/L枸櫞酸鈉抗凝劑的真空抽血管，在低速冷凍離心機以3 000 r/min離心15 min，吸取血漿后按照FIB測定希森美康醫用電子(上海)有限公司試劑說明書檢測。

1.3CAT評分和mMRC評分 評估癥狀CAT評分〔6〕包含8個方面：咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或爬一層樓梯時是否喘不過氣、在家里的任何活動是否受COPD的影響、在患肺病情況下是否有信心外出、睡眠、精力旺盛情況。每項0～5分，患者根據自身癥狀逐項進行評估，最后統計總分。mMRC分級〔6〕根據改良英國醫學研究理事會的問卷完成，分為5級：0級是僅在費力運動時出現呼吸困難；1級是平地快步行走或步行爬小坡時出現氣短；2級是平地行走時比同齡人慢或需要停下來休息；3級是平地行走100 m左右或數分鐘后需要停下來喘氣；4級是因嚴重呼吸困難以至于不能離開家，或在穿衣服、脫衣服時出現呼吸困難。

1.4統計學分析 應用SPSS17.0軟件進行單因素方差分析、LSD-t檢驗、Spearman相關性分析、Pearson相關性分析、χ2檢驗。

2 結 果

2.1三組IMA、FIB比較 IMA、FIB水平在健康對照組、穩定期COPD組及AECOPD組逐漸增高，且各組間差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組間IMA、FIB比較

2.2相關性 AECOPD組IMA與CAT總分呈正相關(r=0.71，P<0.001)，與mMRC分級呈正相關(r=0.45，P<0.01)；FIB與CAT總分呈正相關(r=0.37，P<0.05)，與mMRC分級呈正相關(r=0.40，P<0.05)。AECOPD組CAT評分與mMRC分級呈中度正相關性(r=0.68,P<0.001)。AECOPD組血清IMA與血漿FIB水平均呈正相關(r=0.32,P<0.001)。

3 討 論

COPD是一種常見的、高致病率和高致殘率的慢性呼吸道疾病〔7〕。研究發現CAT評分對AECOPD病情嚴重程度、健康狀況起到了很好的評估作用〔8〕。但因CAT評分受文化水平、社會經濟地位等多種因素影響，且CAT評分、mMRC評分均存在明顯的主觀意向，所以在臨床上能找到一些比較客觀的生物學標志物，結合臨床癥狀評分能更好地評估AECOPD病情嚴重程度。

COPD的實質是氣道和肺組織的慢性非特異性炎癥反應，炎癥、氧化應激反應是COPD發病的核心機制。IMA是組織在缺血缺氧、炎癥等情況下釋放的產物，使循環血液中部分人血清白蛋白的氨基末端與過渡金屬(如鈷、銅、鎳等)結合力下降而形成。本研究與Can等〔9〕及韓慶偉〔10〕的研究相一致。研究證明，在COPD患者氣道內存在較多中性粒細胞和巨噬細胞聚集〔11〕，釋放大量炎癥因子并產生大量氧自由基等物質，上述氧自由基通過作用于COPD患者人血白蛋白氨基末端，使末端氨基酸結果改變，導致外周血IMA水平增加。在COPD患者出現病情急性加重時，局部氣道炎癥加劇，氣道中大量的中性粒細胞等炎癥細胞進一步趨化及活化，氧自由基釋放量亦出現明顯增加，通過彌散作用從局部進入外周血，使得AECOPD患者血清IMA水平增加。

FIB是在炎癥等刺激下，肝細胞分泌的一種急性時相蛋白，Gan等〔12〕研究發現，FIB除了可以預計血液高凝作用外，還是肺組織損傷的一項指標，目前已作為普遍使用的一項系統性炎癥標志物。研究發現肺泡上皮細胞也可合成FIB〔13〕。COPD患者存在慢性氣道炎癥，肺泡上皮受炎癥刺激后，增多的FIB進入血循環，使得COPD患者外周血FIB水平較對照組高，且AECOPD患者受感染等因素影響，氣道炎癥加重，加重的氣道炎癥發生外溢可導致FIB等系統性炎癥進一步增多。AECOPD患者FIB水平增高亦可能與AECOPD患者存在缺氧、二氧化碳潴留、酸中毒等情況有關，在上述情況下AECOPD患者出現血管內皮細胞破壞，使得內皮下的微纖維暴露，激活內源性凝血系統，在凝血酶產生增多的情況下纖溶酶增多，最終導致FIB明顯增加。

研究發現IMA與性別無關〔14〕，60歲以上人群FIB亦與性別無關〔15〕，因此在本次研究中雖然對性別的選擇無法做到無顯著性差異，但選擇的患者均在60歲以上，所以病例選擇并不影響IMA、FIB的檢測，對本研究結果及意義影響不大。

CAT評分是目前公認的評估COPD病情嚴重程度的指標〔8〕，所以IMA被認為是評判AECOPD患者臨床癥狀嚴重程度的一項指標。FIB亦可以作為評判AECOPD患者臨床癥狀嚴重程度的一項指標，同時IMA可望作為評估AECOPD臨床癥狀嚴重程度的指標。